产前大麻暴露与未暴露对照儿童的区域大脑皮层形态学异常及其与神经认知功能的关联

《Discover Neuroscience》：Anomalies in regional cortical morphology and associations with neurocognitive function in children with prenatal cannabis exposure and unexposed comparisons

　　

产前大麻暴露（PCE）与儿童期神经认知损伤相关，但其潜在的神经发育过程尚不清楚。研究人员对美国一个有/无PCE的儿童前瞻性队列（年龄7–8岁，n=56）的子集数据进行分析，发现PCE与工作记忆能力任务表现较低相关，尽管在控制产前烟草暴露后，该关联减弱（且不显著）。在若干其他认知任务上，暴露组之间未出现明显差异。与未暴露的同伴相比，在考虑混杂变量后，PCE儿童还表现出主要位于额叶和顶叶皮层的皮层厚度多变量指标降低。探索性假设生成分析提示，区域脑形态与注意和执行功能领域的神经认知表现之间存在关联，尽管PCE儿童的临床和功能意义仍有待确定。

论文解读：产前大麻暴露与儿童皮层形态及神经认知

大麻在孕期使用日益普遍，2021年美国约7%的孕妇报告过去一个月内使用过大麻。公众常认为孕期使用大麻安全，部分人将其用于缓解恶心、改善情绪和睡眠。然而，已有证据表明，产前大麻暴露（PCE）可通过内源性大麻素（eCB）系统失调扰乱神经发育，Δ⁹-四氢大麻酚（THC）可快速通过胎盘。动物研究提示PCE与社交行为、记忆功能及多动改变有关。但PCE对儿童神经认知功能影响的证据并不一致，注意力、执行功能（如抑制控制）和品行问题是最为一致的发现，也有研究未观察到显著关联。关于PCE儿童脑结构的研究较少，尤其在学龄早期，少数研究报道了皮层厚度异常但结果相互矛盾。方法学差异，如依赖回顾性母亲自我报告可能低估或错分暴露，也是不一致的原因之一。为此，研究人员利用多变量方法，在PCE儿童和未暴露的年龄匹配对照中表征区域皮层厚度和表面积，并假设PCE儿童存在皮层形态异常；同时探索皮层形态与注意、执行功能等神经认知功能的关系。

研究人员从美国“生活方式与早期家庭成就”（LEAF）队列中纳入56名7–8岁儿童（22名PCE，34名对照），采用主成分分析（PCA）提取皮层厚度和表面积的第一主成分（PC1）进行组间比较，并检验与神经认知表现的关系。结果显示，PCE儿童在工作记忆任务上表现较低，但控制产前烟草暴露后不再显著；PCE儿童在额叶和顶叶皮层表现出皮层厚度降低；探索性分析提示区域脑形态与注意及执行功能存在关联。该研究发表在《Discover Neuroscience》，为理解PCE对儿童早期大脑结构发育的影响提供了新证据。

关键技术方法概述：研究基于LEAF队列（源自美国俄亥俄州围产期研究网络围产期研究库）的前瞻性子样本，共56名7–8岁儿童。PCE通过储存尿液样品的色谱-串联质谱法检测11-去甲-羧基-Δ⁹-四氢大麻酚代谢物、母亲自我报告及产科医疗记录综合判定。神经认知功能采用NIH Toolbox早期儿童认知量表的列表排序工作记忆、侧翼抑制控制与注意、维度变化卡片分类、图片序列记忆分测验，以及河内塔计划能力测试。结构MRI使用西门子3T Prisma扫描仪采集，FreeSurfer v7.3.2基于Desikan-Killiany图谱分割68个皮层区域，提取皮层厚度和表面积。统计分析采用PCA降维，以PC1代表整体皮层形态，使用一般线性模型校正产前烟草暴露和头动等协变量。

研究结果如下：

**3.1 人口统计学与神经认知数据的组间差异**：PCE组在列表排序测试得分（M=82.14, SD=16.47）上显著低于对照组（M=92.0, SD=11.61），效果量为中等（r=0.32）；其他认知任务（侧翼、维度变化卡片分类、图片序列记忆、河内塔）无显著组间差异。敏感性分析显示，控制产前烟草暴露后组间差异不显著，但仍有趋势；额外控制母亲教育程度和母亲认知功能后差异仍显著，而控制家庭收入后差异不再显著。

**3.2 皮层形态的组间差异**：全样本PCA中，皮层厚度和表面积的第一主成分分别解释方差的28.37%和44.72%。PCE组的皮层厚度PC1均值显著低于对照组，效果量为中等；表面积PC1也较低但不显著，效果量为小。在控制母亲教育程度、母亲认知功能、家庭收入后，皮层厚度组间差异不再显著。

**3.3 探索性假设生成的脑-行为相关分析**：一般线性模型未发现皮层厚度或表面积的PC1与神经认知功能的显著关联。未校正的探索性分析中，左侧中央前回、右侧顶下小叶、右侧缘上回厚度增加与更好的认知灵活性（维度变化卡片分类）表现相关；左侧缘上回厚度增加与更好的抑制控制/注意（侧翼）和计划（河内塔）表现相关；左侧三角部厚度降低与更好的情景记忆（图片序列记忆）相关；左侧颞上回、右侧额上回、右侧颞上回表面积增加与更差的侧翼表现相关。但所有相关性均未通过错误发现率（FDR）校正，且无显著的皮层形态与组别交互作用。

讨论部分指出，本研究中PCE儿童皮层厚度降低与El Marroun等人报道的额叶皮层增厚相反，可能源于FreeSurfer软件版本、样本暴露时点和剂量等差异。一项基于ABCD研究的数据未发现PCE儿童的显著形态学差异，这种不一致可能与年龄范围、横断面设计及暴露确定方法有关。本研究中PC1载荷较高的多个区域（如双侧缘上回、顶下小叶）与腹侧注意网络重叠，该网络在儿童期动态发育并涉及注意定向。虽然未观察到前额叶形态的组间差异，但额叶成熟过程持续至二三十岁，PCE相关异常可能随年龄增长才更明显。总体而言，未发现皮层形态主成分与认知表现的显著关联；探索性相关提示额顶叶皮层厚度与注意、执行功能正相关，但未达校正后显著性。研究还强调了环境因素的重要性：家庭收入减弱了工作记忆上的组间差异，控制母亲教育程度、认知功能和家庭收入后皮层厚度差异也不再显著，说明PCE与相关风险因素共同作用的复杂性。未来需更大样本、纵向随访以及网络水平分析。

研究结论部分翻译如下：在这个包含有和无产前大麻暴露的学龄儿童的小型随访队列中，暴露儿童表现出较低的皮层厚度和较差的一项执行功能测试表现。然而，这些异常与临床和功能结局的相关性仍未知。研究结果可能为有关产前大麻使用潜在危害的临床指导提供信息，并强调需要进行更大规模的纵向调查。