《Hepatology International》：Noninvasive surrogate endpoints in MASH trials: current perspectives and challenges
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背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是肝硬化和肝脏相关疾病的主要原因。当前的监管路径依赖于组织学检查和长期临床结局，但重复肝活检具有非侵入性且可重复性差；监管机构已表示对将非侵入性检测（NITs）作为替代终点的兴趣。
方法：本综述综合了当代监管视角、生
背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是肝硬化和肝脏相关疾病的主要原因。当前的监管路径依赖于组织学检查和长期临床结局，但重复肝活检具有非侵入性且可重复性差；监管机构已表示对将非侵入性检测（NITs）作为替代终点的兴趣。
方法：本综述综合了当代监管视角、生物标志物验证的证据框架，以及主要非侵入性检测（振动控制瞬态弹性成像[VCTE]、磁共振弹性成像[MRE]和增强肝纤维化[ELF]检测）的已发表性能。研究人员总结了来自队列研究、荟萃分析和试验数据集的诊断、预后、监测和疗效评估数据，并概述了合理可能替代终点（RLSE）验证所需的分析和临床验证步骤。
结果：证据表明，肝脏硬度测量（通过VCTE和MRE进行的LSM）和ELF的基线值及纵向变化与组织学分期相关，并能预测肝脏相关事件。VCTE提供了广泛的适用性和成熟的结局关联；MRE提供了卓越的准确性和可重复性；ELF提供了可扩展的预后血液信号。然而，测量变异性、有限的试验层面替代性数据以及肝硬化前队列中的低事件率限制了最终验证。需要复合或分层策略以及前瞻性试验数据集，将治疗中的NIT变化与主要不良肝脏结局联系起来。
结论：NITs作为MASH试验的替代终点显示出前景，但要完全验证为RLSE，则需要标准化的检测方法、强有力的前瞻性证据证明治疗诱导的生物标志物变化能够预测硬临床结局，以及学术界、产业界和监管机构之间的密切合作。
以下是论文主体部分的专业学术总结：
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），作为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的活动形式，已成为肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC）的重要原因。美国食品药品监督管理局（FDA）已表示愿意接受将非侵入性检测（NITs）作为“合理可能替代终点（RLSE）”的提议。此后，该机构已收到关于使用振动控制瞬态弹性成像（VCTE）和磁共振弹性成像（MRE）进行肝脏硬度测量（LSM）的意向书。与此同时，礼来公司启动了SYNERGY-Outcomes试验，这是首个完全使用NITs进行受试者纳入的III期项目。然而，在该研究中NITs仍未被用作终点，肝活检仍是证明进展至肝硬化的必要条件。
当前药物审批路径
由于MASH的治疗仍被视为未满足的临床需求，存在一条针对肝硬化前人群的加速审批路径。组织学应答通常定义为MASH消退且无纤维化恶化，或纤维化改善且无MASH恶化。过去三年中，甲状腺激素受体-β激动剂resmetirom和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）semaglutide已通过此途径获得加速批准。MASH药物的完全批准需要证明主要不良肝脏结局（MALOs）的减少，这是一个由进展至肝硬化、肝功能失代偿、黄疸、终末期肝病模型评分进展、肝移植和死亡率组成的复合终点。由于MASH是一种缓慢进展性疾病，临床获益的证明将主要依赖于发生肝硬化的受试者比例减少，而肝功能失代偿和其他“硬”临床终点对复合终点的统计效力贡献有限。
FDA的观点
在加速审批框架内，FDA一直依赖组织学终点作为合理可能反映疾病修饰的替代终点。然而，FDA对将NITs用作潜在RLSE表现出日益增长的开放性。这一转变反映了在MASH中将短期试验结局与长期临床终点联系起来的必要性，因为明确的结局通常需要长期随访。非侵入性方式，如VCTE、MRE和增强肝纤维化（ELF）检测，提供了可扩展且可重复的纤维化严重程度和疾病进展估计。值得注意的是，在FDA生物标志物验证计划下，一项关于通过VCTE获得的LSM作为候选RLSE的意向书已被接受，用于评估伴有显著纤维化的非肝硬化MASH患者的肝脏相关结局和死亡率。替代终点的验证遵循结构化的证据框架：需要分析验证以证明准确性、可重复性和跨平台标准化；临床验证建立生物标志物测量与组织学严重程度、疾病进展和治疗反应之间的关联；最后必须证明生物标志物变化可靠地预测有意义的临床结局，包括肝功能失代偿和死亡率。
正在评估作为RLSE的NITs
三种主要的NITs被考虑作为候选替代终点：VCTE、MRE和ELF评分。
振动控制瞬态弹性成像（VCTE）
VCTE通过脉冲-回波超声测量低频剪切波在肝脏中的传播速度。它是应用最广泛的弹性成像方式。诊断方面，VCTE对晚期纤维化表现良好，汇总受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.85。大量证据支持通过VCTE进行的LSM可作为慢性肝病（CLD）中肝脏相关事件的预测因子。在MASLD患者中，基线LSM独立预测失代偿、HCC和肝脏相关死亡。更重要的是，LSM的变化独立预测失代偿、HCC、总体死亡率和肝脏相关死亡率，支持该指标的纵向使用。此外，基于VCTE的复合评分（Agile 3+和Agile 4）在预测肝脏相关事件方面表现出色，其性能优于大多数NITs和组织学纤维化分期。
磁共振弹性成像（MRE）
MRE通过在肝脏中诱导时间谐波振动并使用运动敏感磁共振成像序列编码产生的剪切波，生成覆盖几乎整个器官的定量弹性图。诊断方面，MRE是最准确的弹性成像工具，对显著纤维化、晚期纤维化和肝硬化的AUROC分别为0.92、0.92和0.94。MRE作为替代终点也有支持证据，尽管样本量较小。一项研究表明，连续检查间MRE刚度增加15%与组织学纤维化进展独立相关，并且是进展至晚期纤维化的最强单一预测因子。在回顾性队列中，通过MRE测量的基线LSM可预测未来肝硬化、失代偿或死亡。个体参与者数据荟萃分析显示，与MRE低于5 kPa的患者相比，5-8 kPa组的肝脏相关事件风险比为11.0，高于等于8 kPa组为15.9。
增强肝纤维化（ELF）检测
ELF是一种血清算法，结合了三种直接的细胞外基质标志物——透明质酸、III型前胶原N端前肽（PIIINP）和金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1），反映纤维生成和基质转换的平衡而非机械刚度。诊断性能取决于终点定义。在FNIH-NIMBLE生物标志物验证队列中，针对组织学纤维化分期，ELF对大于等于2期、大于等于3期和4期/肝硬化的AUROC分别为0.82、0.83和0.85。ELF的预后基础建立在混合病因的CLD中，升高的ELF类别带来逐步增加的肝脏相关风险。在MASH相关的晚期纤维化试验人群中，基线和随时间变化的ELF均与不良临床和患者报告结局相关。2021年，FDA授权ELF检测用于帮助评估MASH伴晚期纤维化患者进展至肝硬化和肝脏相关事件的可能性，但其预期用途明确排除了MASH的诊断、系列进展分期和治疗反应的监测。
其他血液生物标志物
除ELF外，一些血液生物标志物也显示出作为MASH和纤维化生物标志物的前景。例如，包含R-34a-5p和YKL-40并根据性别调整的NIS2+评分，对MASH合并F2-F3纤维化表现出最高的AUROC为0.82。ADAPT评分和SomaSignal蛋白质组平台也显示出令人满意的诊断性能。然而，在它们确立为替代终点之前，还需要更多的纵向数据，尤其是治疗期间反映应答的数据。
监管轨迹与展望
FDA接受VCTE意向书是一个程序性的开始，而非认可。它开启了一条验证路径，最终可能允许LSM的变化取代肝活检，用于支持非肝硬化MASH加速审批的中期分析。更广泛的教训是，没有单一的检测方法足够。VCTE提供广泛的可及性和最成熟的结局关联；MRE提供适合纵向疗效评估的精度和可重复性；ELF提供简单、可扩展的预后信号。最可能的近期终点架构是分层或复合式的——基于血液的分诊后接影像确认，肝活检保留用于判定。对所有三种方法而言，决定性的证据相同且仍在成熟中：即前瞻性地证明药物诱导的标志物变化能够预测硬临床结局。
