纵向血浆神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）与患者报告结局作为成人淋巴瘤长春花碱（vincristine）相关外周神经病变的互补标志物：一项队列研究

《Journal of Neurology》：Longitudinal plasma neurofilament light chain and patient-reported outcomes as complementary markers of vincristine-associated peripheral neuropathy in adults with lymphoma: a cohort study

　　

化疗诱导外周神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是癌症治疗中常见的中毒性神经毒性，其诊断、监测和治疗方法有限。神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）是神经轴突损伤时释放的轴突细胞骨架蛋白，是CIPN的有前景生物标志物；但NfL作为含长春花碱（vincristine）淋巴瘤化疗相关CIPN标志物的前瞻性证据仍有限。为填补该空白，研究人员开展了一项务实的单中心前瞻性观察队列研究，纳入接受一线含长春花碱化疗的成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）患者，以评估多个化疗周期前访视的NfL动态，并分析与患者报告和临床医师分级神经病变指标的关系。研究人员在4–6个月化疗期间随访25名参与者，并在化疗后24–42个月随访其中小子集（n=6）。研究人员测定系列血浆NfL，并使用患者与临床医师报告指标评估CIPN症状。纵向变化采用混合效应模型分析。血浆NfL相对于第1周期前在所有时间点均升高（所有p<0.001），至第4周期前约增加4倍。患者报告CIPN评分与临床医师分级神经病变在治疗期间亦升高。探索性合并访视水平分析显示NfL与CIPN存在中等关联（重复测量相关=0.439，p=0.020）；而特定时间点、滞后及事后敏感性分析提示，早期NfL浓度或可预测持续性CIPN症状。据研究人员所知，这些发现拓展了支持NfL作为NHL成人含长春花碱治疗暴露生物标志物的前瞻性证据，并可在未来CIPN监测研究中补充患者报告症状评估、临床医师分级和剂量调整背景。

研究背景方面，化疗诱导外周神经病变（CIPN）是长春花碱等药物治疗淋巴瘤时常见且临床后果严重的不良事件。非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者接受CHOP或EPOCH等含长春花碱方案时，CIPN发生率可高达75%，但血液系统肿瘤人群中长春花碱相关CIPN研究异质性大，疾病亚型、方案、神经病变定义和评估方法不一。现有CIPN诊断、监测与治疗手段有限，神经丝轻链（NfL）作为神经轴突损伤释放的轴突细胞骨架蛋白，已在紫杉类、铂类及抗体药物偶联物相关神经毒性的研究中显示价值，但NHL含长春花碱化疗背景下NfL作为CIPN生物标志物的前瞻性证据不足。NfL还存在缺乏特异性问题，可受年龄、肾功能、体量及神经合并症影响；不同药物、方案、人群、累积暴露和采样安排下其动态变化不一。随着淋巴瘤生存者增多，神经病变症状可在治疗结束后长期持续并加重生存负担，因此需要在真实世界临床访视中把NfL与患者报告结局（PRO）、临床医师分级指标并列研究，以判断NfL能否补充而非替代症状学评估。研究人员由此开展务实单中心前瞻性观察队列研究，假设血浆NfL会随长春花碱暴露升高，并为更大规模研究提供基础和早期轨迹预测长期症状风险的依据。该论文发表在《Journal of Neurology》。

关键技术方法方面，研究人员采用单中心前瞻性观察队列设计，样本来自俄亥俄州立大学Arthur G. James癌症医院接受一线含长春花碱CHOP或EPOCH化疗的成人NHL患者，25名进入基线描述队列，其中16名用CHOP、9名用EPOCH，6名在化疗后24–42个月接受长期PRO随访。研究把采血与问卷嵌入常规化疗前访视，时间点为第1周期前、第2周期前、第4周期前、第6周期前及治疗后长期随访。血浆NfL用Simoa NF-Light assay超敏单分子阵列检测；PRO采用EORTC QLQ-CIPN20与简明疼痛量表短表（BPI-SF）；临床医师指标采用CTCAE v5.0神经病变分级；剂量调整作为临床背景记录。统计上因NfL右偏而用log10标度，主要分析为含受试者随机截距的线性混合效应模型，估计几何均数并与第1周期前比较；NfL与CIPN20关系用重复测量相关、Spearman秩相关、滞后分析和排除高症状离群者的事后敏感性分析。

研究结果方面，Cohort and baseline characteristics显示，28人筛查、25人入组，CHOP组平均年龄高于EPOCH组，分期以III/IV期为主，合并糖代谢资料以实测或血糖推算HbA1c呈现，中位5.5%，部分CHOP患者达糖尿病范围；一名HIV感染者被保留在分析集中。Feasibility criteria were met显示，早期评估25/25完成、早期NfL 23/25完成，第6周期前任意评估15/15、NfL 12/15，临床对齐采样在6个月内完成，证明在常规淋巴瘤诊疗中做临床对齐的系列NfL和PRO收集具备可行性。Plasma NfL increased early and remained elevated during treatment显示，混合效应模型估计NfL从第1周期前26.3 pg/mL升至第2周期前91.6 pg/mL、第4周期前107.2 pg/mL、第6周期前94.3 pg/mL，相对第1周期前分别升高248.0%、307.4%、258.2%，所有p<0.001；CHOP与EPOCH间无显著差别，说明长春花碱暴露后NfL早升并持续高位，但不呈简单累积剂量单调模式。Patient-reported and clinical neuropathy measures increased during chemotherapy显示，CIPN20模型估计总分从第1周期前20.9升至第6周期前25.8，增加23.4%且p=0.001；BPI-SF严重程度治疗中低分，第6周期前均数低，长期随访者达2.0；CTCAE神经病变第6周期前33.3%为≥1级，模型估计均值从0.1升至0.4，说明患者报告与临床医师记录均随治疗恶化但尺度与粒度不同。Exploratory NfL-CIPN20 analyses suggested group-level association but limited individual-level concordance显示，合并访视重复测量相关r=0.439、p=0.020，但各时间点不一致；早期NfL变化预测后续CIPN20变化的滞后分析ρ=0.04、p=0.91；排除高症状离群者后，第2周期前NfL与第6周期前CIPN20的ρ=0.900、p=0.037，提示个体异质性强，NfL与CIPN20不可互换。Dose modifications occurred for a quarter of participants显示，25人中6人发生长春花碱减量、暂停或停用以神经病变、肠梗阻、便秘及综合临床判断为原因；剂量调整组NfL增幅数值更大而CIPN20增幅更低，但Mann–Whitney检验不显著，说明给药与调整会改变NfL动力学和症状轨迹的关系。Exploratory long-term patient-reported outcomes suggested CIPN persistence显示，6名生存者24–42个月后CIPN20为20–36，部分长期高症状者曾接受剂量调整，但剂量调整并不必然导致长期高负担，说明真实世界剂量调整是解释NfL与症状轨迹的重要变量。

讨论部分总结方面，研究人员指出可行性目标达成，血浆NfL随长春花碱暴露升高的假设成立；系列NfL可在常规诊疗中收集，并与CIPN20、BPI-SF、CTCAE、剂量调整一并形成多源监测。临床前啮齿类研究支持长春花碱后NfL升高反映远端轴突损伤；本研究把既往会议摘要性质的人体证据拓展为成人NHL中NfL动态联合患者与临床指标的全程描述。NfL变化未呈现铂类、紫杉类常见的简单累积剂量模式，提示长春花碱相关NfL释放和神经变性可能有不同生物学；新近机制研究还提示NfL可激活髓样细胞并促神经炎症，这与长春花碱神经毒性的免疫相关过程相呼应。NfL与CIPN在合并时间点同升，但个体时间点不一致，早期NfL或预测后期症状仍需大样本验证；剂量调整、年龄、肾功能、基线脆弱性和采样时间都应是未来模型解释项。

结论部分翻译为：可行性标准均已满足，研究人员关于血浆NfL会随长春花碱暴露升高的假设得到证实。研究人员能够在常规诊疗过程中收集系列血浆NfL，在就诊点或通过邮件调查实施神经病变（CIPN20）与疼痛（BPI）患者报告症状评估，并从病历中抽取临床医师记录的CTCAE神经病变分级、长春花碱剂量调整信息和相关基线资料。所得队列数据显示，初始长春花碱暴露后血浆NfL升高，并在后续化疗输注周期中维持高位。NfL与CIPN关系的探索性重复测量分析显示，合并各时间点时两者同步升高；但在单个时间点内，该小样本数据中NfL与CIPN20结局无相关。事后敏感性分析提示，早期NfL变化或可预测后期CIPN20变化。这些发现支持进一步研究血浆NfL作为含长春花碱淋巴瘤化疗所致CIPN及相关症状负担潜在生物标志物的价值。