《JACC: Advances》：PCSK9 Inhibitors and Risk of Aortic Stenosis in Atherosclerotic Cardiovascular Disease
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背景：动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）与主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）共享脂质相关机制。尽管在随机试验中他汀类药物未能减缓已确立的AS进展，但前蛋白转化酶
背景：动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）与主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）共享脂质相关机制。尽管在随机试验中他汀类药物未能减缓已确立的AS进展，但前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors，PCSK9is）是否与较低的AS发生风险相关仍不确定。
目的：本研究旨在评估在接受他汀类药物治疗的ASCVD患者中，PCSK9is使用与新发AS之间的关联。
方法：研究人员利用TriNetX开展了一项回顾性新用药者队列研究，纳入2015年1月1日至2025年8月31日期间年龄≥60岁、接受他汀类药物治疗且患有ASCVD的成人。通过1:1倾向性评分匹配，将PCSK9is使用者与仅使用他汀类药物者进行比较。主要结局为5年内新发AS；次要结局包括全因死亡、心力衰竭加重（heart failure exacerbation，HFE）和主动脉瓣置换术。
结果：1:1匹配后，每组各余22,924例患者。PCSK9is使用与较低的AS风险（HR：0.87；95% CI：0.78-0.97；P = 0.012）、全因死亡和HFE风险相关。主动脉瓣置换术的降低无统计学显著性。亚组分析显示，仅在慢性肾脏病和心力衰竭中观察到具有统计学显著性的交互作用。
结论：在接受他汀类药物治疗的ASCVD患者中，PCSK9i使用与5年内新发AS发生率适度降低相关。全因死亡和HFE的大幅关联可能反映残余混杂和治疗选择偏倚。这些发现为假说生成性质。
**论文解读：PCSK9抑制剂与动脉粥样硬化性心血管疾病患者主动脉瓣狭窄风险——基于TriNetX的真实世界队列研究**
**一、研究背景与目的**
动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）仍是全球发病率和死亡率的主要原因，尽管预防和治疗策略不断进步，其仍贡献了相当比例的心血管死亡。越来越多的证据表明，ASCVD与钙化性主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）之间存在病理生理重叠。流行病学数据提示，与ASCVD相关的危险因素（如高血压、血脂异常、糖尿病）也独立地与AS发生风险增加相关，提示二者共享部分病理生理机制。例如，一项研究发现冠状动脉疾病与AS独立相关，比值比（odds ratio，OR）为2.11。
鉴于这种重叠，降脂治疗已被研究作为改变钙化性主动脉瓣疾病的潜在策略。然而，针对已确立的轻至中度AS患者评估他汀类药物的随机试验，未能显示其在延缓血流动力学或影像学疾病进展方面的显著获益。这些试验针对的是AS已经存在后的进展，因此未能完全解决更强化降脂治疗是否可能影响高危人群中新发AS的早期发生这一问题。前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors，PCSK9is）可大幅降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，Lp[a]），而两者均与瓣膜钙化有关。基因和体外证据进一步提示，PCSK9抑制可能减少瓣膜钙化，支持其在减弱AS发生中的潜在作用。然而，来自大规模真实世界人群的临床证据仍然有限。为填补这一知识空白，研究人员利用TriNetX研究网络，评估在ASCVD患者中于他汀类药物治疗基础上加用PCSK9is是否与5年内新发AS风险降低相关。
**二、主要技术方法**
该研究为一项回顾性新用药者队列研究，数据来源于TriNetX全球联邦式健康研究网络，涵盖约1.54亿患者的电子健康记录。研究对象为2015年1月1日至2025年8月31日期间年龄≥60岁、有ASCVD诊断且接受他汀类药物治疗的成人。PCSK9i组定义为新启动阿利西尤单抗（alirocumab）、依洛尤单抗（evolocumab）或英克司兰（inclisiran）的患者；对照组为仅使用他汀类药物且随访期间未使用PCSK9i的患者。采用1:1倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），匹配变量包括人口统计学特征、合并症及实验室指标。主要结局为新发AS（ICD-10-CM I35.0），次要结局包括全因死亡、主动脉瓣置换术（aortic valve replacement，AVR）和心力衰竭加重（heart failure exacerbation，HFE）。采用Cox比例风险模型计算风险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（confidence interval，CI），并计算E值以评估未测量混杂的潜在影响。
**三、研究结果**
**1. 研究队列与基线特征**
在筛选的154,131,604例有临床记录的患者中，最终纳入1,512,266例符合条件的ASCVD并接受他汀类药物治疗的患者，其中22,925例为PCSK9i新使用者，1,489,341例为未暴露于PCSK9i的他汀使用者。经过1:1 PSM后，PCSK9i组和对照组各余22,924例，两组在几乎所有测量变量上均达到良好平衡（标准化均差<0.1）。
**2. 主要结局和次要结局**
匹配后分析显示，PCSK9i使用与较低的新发AS风险相关（2.4% vs 3.6%；HR：0.87；95% CI：0.78-0.97；P = 0.012），对应5年绝对风险降低约1.2%，相对风险降低约13%。Kaplan-Meier曲线显示PCSK9i组的无事件概率更高（log-rank P = 0.012）。在次要结局方面，PCSK9i组全因死亡率为4.3%，对照组为11.5%（HR：0.48；95% CI：0.45-0.52；P < 0.001）；HFE发生率分别为4.2%和11.8%（HR：0.43；95% CI：0.40-0.46；P < 0.001）。但研究人员强调，这些次要结局关联的幅度远超随机试验中观察到的PCSK9i获益，可能受残余混杂、治疗选择偏倚和医疗可及性差异影响，应视为探索性发现。AVR方面未观察到统计学显著差异（0.3% vs 0.4%；HR：0.93；95% CI：0.69-1.26；P = 0.645）。阴性对照结局（皮肤癌）分析显示无显著关联（HR：1.02；95% CI：0.92-1.14；P = 0.695）。
**3. 亚组分析**
预设亚组分析显示，仅在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）（P for interaction = 0.020）和心力衰竭（P for interaction <0.001）两个亚组中观察到统计学显著的交互作用。年龄、性别、基线LDL-C类别、ASCVD亚型及不同PCSK9i药物之间均未观察到显著交互作用，提示结果在这些亚组中总体一致，但应谨慎解读。
**4. 敏感性分析**
在限定为持续治疗患者的敏感性分析中，PCSK9i使用与新发AS的关联仍然显著（HR：0.75；95% CI：0.64-0.88；P < 0.001）。此外，PCSK9i使用还与主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）（HR：0.72；95% CI：0.67-0.76；P < 0.001）、心肌梗死（HR：0.91；95% CI：0.84-0.97；P = 0.005）和缺血性卒中（HR：0.63；95% CI：0.58-0.68；P < 0.001）风险降低相关。
**四、讨论与结论**
本研究表明，在他汀类药物治疗的ASCVD患者中，加用PCSK9i与5年内新发AS风险适度降低相关。然而，AVR未观察到显著差异，且由于缺乏超声心动图数据，无法评估AS严重程度或疾病进展。研究人员指出，全因死亡和HFE的大幅降低很可能受残余混杂、健康使用者偏倚及治疗选择偏倚的影响，不能视为因果效应。PCSK9i使用者可能代表一个高度选择的人群，具有更强的预防保健参与度和更密切的心血管随访。尽管PSM平衡了已测量的基线协变量，并且阴性对照结局未显示显著关联，但未测量混杂仍可能是次要结局关联幅度的合理解释。
本研究将新发AS与已确立AS的进展加以区分。既往他汀类随机试验纳入的是已有AS的患者并评估进展，而本研究排除了既往AS者，评估随访期间新发的、基于临床编码的AS。因此，这些发现不应被解读为PCSK9抑制可减缓已确立AS的进展，而是提示PCSK9i使用与ASCVD患者中新发AS诊断风险降低之间存在适度关联。
生物学合理性支持上述观察。除比他汀类更有效降低LDL-C外，PCSK9is还可降低循环Lp(a)，后者已被涉及于钙化性主动脉瓣疾病和瓣膜钙化。FOURIER试验的事后分析显示，较高Lp(a)浓度与后续AS事件风险升高相关，而Lp(a)校正后的LDL-C水平无此关联，支持PCSK9i在AS中的潜在获益可能部分通过Lp(a)降低而非单纯LDL-C降低介导。此外，PCSK9在钙化主动脉瓣组织中表达上调，实验研究显示中和PCSK9可减弱瓣膜间质细胞在成骨刺激下的钙积聚，PCSK9还可能参与炎症信号通路，提示PCSK9抑制可能不仅通过降脂，还通过减弱促钙化炎症过程发挥作用。
研究人员强调，由于AS的绝对风险降低幅度不大（5年约1%），且PCSK9i治疗费用较高，单纯为预防AS而广泛使用PCSK9i可能不切实际。该研究的观察性设计无法推断因果关系，结果应视为假说生成性质。目前已有几项前瞻性随机试验正在进行，如EPISODE试验，比较他汀单药与他汀联合PCSK9i治疗对轻中度或无症状重度钙化性AS患者的影响，以年化峰值主动脉射流速度变化为主要终点。这些试验的结果将有助于阐明PCSK9is是否对主动脉瓣疾病进展有直接影响。
**结论**：在接受他汀类药物治疗的ASCVD患者中，与单用他汀相比，PCSK9i使用与5年内新发AS发生率适度降低相关。然而，本研究未评估已确立AS的进展、AS严重程度或纵向超声心动图变化。尽管也观察到全因死亡和HFE发生率较低，但这些次要结局关联的幅度提示残余混杂、健康使用者偏倚和治疗选择偏倚可能贡献显著。因此，这些发现应被视为假说生成性质，需在前瞻性随机研究中得到证实。
