综述：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的免疫代谢重编程

《JHEP Reports》：Immune metabolic reprogramming in MASLD

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球主要的健康挑战，其驱动因素在于代谢失调与慢性低度炎症之间的相互作用。除单纯的肝脏脂质蓄积外，MASLD的特征还在于肝脏免疫微环境在代谢应激和持续性免疫激活作用下发生广泛重塑。免疫代谢领域的最新进展揭示，代谢通路不仅塑造免疫细胞的特性与功能，其本身也受免疫应答的影响，从而形成一个驱动肝脏及全身代谢功能障碍的交互回路。在本综述中，研究人员探讨了固有免疫和适应性免疫细胞（重点聚焦于巨噬细胞）在MASLD进展过程中如何发生代谢重编程，以及这些变化如何促进炎症、纤维化和组织损伤。研究人员还讨论了肝实质细胞的空间分布如何重塑肝脏免疫微环境以促进疾病进展。最后，研究人员重点介绍了靶向免疫代谢通路的新兴治疗策略，这些策略有望恢复肝脏稳态并阻止MASLD的进展。

MASLD，处于代谢与免疫交汇点的疾病

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）目前被认为是全球最常见的肝脏疾病，影响约38%的全球人口。MASLD涵盖从单纯性脂肪变性（即肝细胞中过度脂肪沉积）到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）（以肝细胞损伤和炎症为特征）的广泛肝脏疾病谱，并可进一步进展为晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。重要的是，疾病演变取决于代谢、炎症和纤维化损伤的严重程度、持续时间和组合。除肝脏相关病变外，MASLD在临床上常与心血管、肾脏和恶性并发症相关。与该更广泛的理解一致，近年来用于定义该疾病的术语发生了显著演变。从NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）到MAFLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）再到三年后的MASLD的转变，反映了一种概念性转变：脂肪性肝病不再以排除饮酒来定义，而是以代谢功能障碍的存在来定义。这一变化也反映出MASLD可能源于营养过剩、全身代谢失衡和慢性低度炎症（即代谢性炎症，metaflammation）的紊乱，而非单纯的肝脏脂质储存缺陷。既往研究报道，MASLD的发病机制可用多重打击假说解释，该假说整合了代谢、环境、遗传和免疫因素。其中，胰岛素抵抗是核心致病机制。通过促进脂肪组织炎症和脂质代谢失调，胰岛素抵抗增加了游离脂肪酸（FFAs）和脂毒性脂质向肝脏的输送。特别是，脂肪组织表现出脂解增加，导致FFAs向肝脏的流量增加。在肝脏水平，过量的脂质供应增加了从头脂质合成，而脂肪酸氧化受损和极低密度脂蛋白（VLDL）分泌缺陷也导致肝内脂质蓄积。这种慢性脂质超载引发线粒体功能障碍、内质网应激和氧化损伤，导致肝细胞应激。作为响应，肝细胞释放损伤相关分子模式，而肠道通透性和微生物组组成的变化增加了病原体相关分子模式的门静脉输送，产生危险信号。这些配体激活模式识别受体（PRRs），包括巨噬细胞上的Toll样受体，从而放大肝脏炎症。在过去十年中，免疫代谢已成为一个新的研究领域，描述营养物质和代谢通路如何调节免疫细胞功能，以及免疫应答如何反过来影响全身代谢。这为旨在同时靶向代谢和免疫通路的治疗策略开辟了新前景。

MASLD的饮食模型

为研究MASLD背后的免疫代谢机制，大多数实验研究依赖小鼠饮食模型，这些模型为重现人类疾病的关键病理特征提供了可重复的平台。然而，没有单一饮食模型能完全重现MASLD复杂的代谢、炎症和纤维化谱系。此外，饮食干预的组成和持续时间深刻影响出现的代谢适应和免疫应答，从而决定可以探究疾病发病机制的哪些方面。因此，仔细选择实验模型对于确保所研究的生物学过程得到适当代表至关重要。例如，蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食损害线粒体β-氧化和VLDL输出，诱导肝脏脂质蓄积和肝细胞炎症。另一方面，它引起严重的体重减轻，从而排除了肥胖相关疾病的发生。相反，高脂饮食（HFD）或西方饮食（WD）模型更接近地重现MASH的代谢紊乱，如肥胖、高脂血症或胰岛素抵抗，但很少产生显著的肝脏纤维化。因此，胆碱缺乏、L-氨基酸限定（CDAA）饮食可促进脂肪变性、炎症和纤维化，通常可与高脂饮食（CD-HFD）联合以补偿缺乏胆碱引起的体重减轻。饮食脂肪、果糖和胆固醇组成的众多变体已被开发，使得跨研究比较具有挑战性。其中，GAN-C2配方已成为最稳健的模型之一，产生显著的代谢功能障碍以及进行性脂肪性肝炎和纤维化，同时保持对治疗干预的响应性。因此，GAN-C2饮食连同相关的高脂/蔗糖饮食，被认为是目前最接近重现人类MASLD代谢和组织病理学特征的临床前模型之一。或者，富含脂质的饮食加上四氯化碳等额外应激源也可在保留代谢紊乱的同时加速纤维发生。

巨噬细胞的代谢重编程

除了肝细胞中的脂质蓄积外，MASLD也被报道为一种肝脏免疫环境被慢性代谢应激重塑的状况。特别是，固有免疫细胞，尤其是巨噬细胞（作为组织损伤的第一响应者），持续暴露于富含脂质、炎症介质和应激肝细胞释放的损伤信号的脂毒性环境中，这些因素逐渐改变其代谢状态和功能。

稳态下的肝脏巨噬细胞景观

巨噬细胞是关键的固有免疫细胞，在宿主防御、组织稳态和炎症应答的协调中发挥重要作用。虽然经典上以其吞噬和消化病原体的能力著称，但其功能远超吞噬作用，包括清除细胞碎片、组织修复和免疫应答的调节。巨噬细胞现在被认为是高度可塑的细胞，根据局部环境线索适应其表型和功能，而非构成同质群体。其显著的功能多样性与其代谢状态、发育起源和组织定位密切相关。在肝脏中，巨噬细胞是稳态条件下最主要的免疫细胞群体，大多数肝脏巨噬细胞对应于驻留库普弗细胞（KCs），占肝脏巨噬细胞的90-95%。小鼠KCs起源于胚胎祖细胞，通过自我更新在局部维持。它们驻留于肝血窦内，持续监测门静脉血液，通过清除凋亡细胞和微生物产物促进免疫耐受。人类肝脏的转录分析揭示了肝脏巨噬细胞的显著异质性，与小鼠胚胎和浸润亚群部分重叠。与小鼠（其中命运图谱研究已阐明巨噬细胞的起源）相比，人类肝脏巨噬细胞的起源仍不太明确，且在很大程度上仍从转录和表型分析中推断。然而，HLA不匹配肝移植的研究已开始解决这一空白，揭示人类肝脏驻留巨噬细胞库可长期持续存在，同时部分被供体来源的单核细胞替代。小鼠和人类的肝脏巨噬细胞通常根据其转录谱定义，VSIG4、MARCO、FOLR2、CD163和TIM4现已被公认为驻留标志物。值得注意的是，除KCs外，小鼠肝脏还含有少量位于肝脏表面的被膜巨噬细胞，与KCs相比具有不同的特性和功能。

MASLD中巨噬细胞群体的重塑

在MASLD进展过程中，肝脏巨噬细胞区室经历深刻重塑，包括细胞起源、微环境占位和功能表型的变化。巨噬细胞蓄积是晚期代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和患者肝脏纤维化的标志。这种扩增部分由驻留KCs的进行性丧失驱动，其自我更新能力因慢性脂毒性应激、氧化损伤和肝细胞死亡而受损。溶酶体功能失调最近被确定为疾病进展过程中KC耗竭的机制之一。驻留KCs的丧失由循环单核细胞的募集补偿，这些单核细胞分化为肝脏巨噬细胞并逐步占据空缺的KC微环境。这一替代过程并非MASLD独有，而是代表对肝损伤的保守应答。在MASLD背景下，研究人员最近证明通过转录调节因子RBPJ的Notch信号控制单核细胞向巨噬细胞的转变，突出该通路作为调节肝脏炎症的潜在治疗靶点。募集后，单核细胞来源的巨噬细胞逐步适应肝脏微环境并获得驻留KCs的许多表型和功能特征，因此被命名为单核细胞来源的库普弗细胞（MoKCs）。然而，近期研究表明肝脏巨噬细胞不应简单视为驻留或募集群体。相反，小鼠和人类的单细胞转录组分析揭示了在脂肪变性和脂肪性肝炎过程中出现的巨噬细胞状态谱系，反映其对不断演变的代谢和炎症微环境的持续适应。

LAMs的出现

在单核细胞来源的细胞中，一个称为脂质相关巨噬细胞（LAMs）的亚群已在脂肪肝中被描述，其特点是高表达TREM2、CD36、FABP5、CD9或SPP1，类似于小鼠肥胖脂肪组织中的发现。重要的是，LAMs最好被定义为脂质诱导的转录和功能状态，而非独特的巨噬细胞谱系，反映环境适应而非发育起源。功能上，LAMs专门从事脂质处理，在早期阶段促进肝脏炎症，但在后期促进组织修复。关于LAM功能的大多数机制证据来自MASLD小鼠模型。例如，一项近期研究表明，LAMs中脂肪酸转运体CD36的激活触发PPARγ依赖性转录程序，导致脂肪变性背景下骨桥蛋白表达增加，最终驱动纤维发生。进一步说明CD36的作用，在所有巨噬细胞中删除CD36导致纤维化减少，并将巨噬细胞转变为支持适应性免疫应答的表型，突出CD36信号的促纤维化作用。这些发现将CD36定位为整合单核细胞来源巨噬细胞LAM亚群中脂质超载的代谢传感器。相反，LAMs过表达TREM2（髓系细胞上表达的触发受体2）通过其胞葬作用损害MASLD中的慢性炎症。值得注意的是，肝脏的空间分辨分析也证实了MASH患者中LAMs的存在和临床相关性，揭示MITF转录因子是其脂质处理能力的关键调节因子。

巨噬细胞的代谢重塑

在基线水平，驻留KCs倾向于采用氧化性线粒体程序，以依赖氧化磷酸化和脂肪酸代谢为特征，支持其在耐受性微环境中的哨兵、清除和组织保护功能。MASLD期间肝脏巨噬细胞面临的最早挑战之一是肝脏脂质可用性的大幅增加。虽然肝细胞脂质蓄积通常被认为是疾病的起始事件，但现在清楚的是巨噬细胞积极参与过量脂质的处理，这重塑了肝脏免疫景观。因此，胚胎来源的KCs在脂肪变性早期阶段发挥代谢保护作用，而非仅作为炎症的直接驱动者。研究人员提出这种能力部分依赖于稳态下存在的KC亚群，其表达参与脂质摄取和代谢的基因，包括CD36，促进脂肪酸内化。后来研究表明，表达CD36的KCs通过TREM2依赖性识别和胞葬作用内化垂死肝细胞释放的富含脂质的碎片，这一过程有助于巨噬细胞代谢重编程，并在富含脂质的微环境中获得所谓的"LAM样"状态。值得注意的是，通过清除含ApoB的脂蛋白和释放抗炎介质，KCs也倾向于减少致动脉粥样硬化脂质的循环，从而预防动脉粥样硬化。然而，这种早期保护阶段是短暂的，因为脂毒性应激、氧化LDL和游离胆固醇蓄积逐渐损害KC自我更新能力并促进其死亡。有趣的是，近期证据表明KCs的代谢程序在出生前就已形成。在母体肥胖的实验模型中，胎儿KCs经历持久的生物能量重编程，其特征是从氧化磷酸化转向糖酵解。这种早期代谢特征改变了它们与肝细胞的串扰，包括载脂蛋白分泌通路的改变，最终促进后代的肝脏脂质蓄积。重要的是，这种KC代谢表型持续到成年期，使后代易患脂肪性肝病，且独立于出生后饮食。总之，这些数据表明MASLD进展可能代表KC代谢适应的失败。当这种缓冲能力因慢性脂毒性应激或发育性错误编程而不再起作用时，肝脏转变为炎症放大和纤维化重塑。线粒体是细胞代谢的中心调节器，整合来自生物能量通路的信号，包括糖酵解、三羧酸循环和脂肪酸氧化。在MASLD中，慢性脂质暴露和氧化应激可深刻改变肝细胞和免疫细胞中的线粒体功能。在此背景下，募集的单核细胞来源巨噬细胞将其代谢转向有氧糖酵解，伴随线粒体三羧酸循环的重塑。琥珀酸的蓄积稳定HIF-1α并放大IL-1β产生，将代谢中间体置于炎症转录程序的上游。除琥珀酸外，衣康酸由酶IRG1从三羧酸循环中间体顺乌头酸产生，可作为抗炎代谢物通过NRF2通路促进抗氧化应答。此外，炎症巨噬细胞常表现出线粒体碎片化和电子传递链活性改变，这可导致线粒体活性氧（ROS）产生增加。虽然适度的ROS产生有助于抗菌防御和信号传导，但过量的ROS水平可促进氧化损伤并激活NLRP3炎症小体等炎症通路。NLRP3炎症小体通过驱动caspase-1激活和IL-1β释放，在MASLD进展中发挥核心作用。脂毒性信号和肠道来源的病原体相关分子模式汇聚于炎症小体激活，将代谢应激与固有免疫放大联系起来。重要的是，线粒体改变也影响脂肪酸氧化。脂肪酸氧化受损可限制巨噬细胞有效分解脂质底物的能力，但其在巨噬细胞极化中的作用仍存在争议。

MASLD中巨噬细胞的空间定位

在生理条件下，并非所有肝细胞都相同，肝脏代谢分区沿门静脉-中央静脉轴在空间上分离糖异生、脂肪酸氧化、糖酵解和脂肪生成。MASLD破坏这种组织，改变肝小叶内的氧梯度、营养分布和代谢物浓度。应激肝细胞释放氧化脂质、细胞外囊泡和炎症介质，可直接影响巨噬细胞激活和代谢编程。在这些信号中，细胞外脂滴和凋亡小体被TREM2⁺巨噬细胞有效捕获，促进胞葬作用和脂质相关表型的获得。LAMs蓄积于肝脏冠样结构（围绕受损或垂死肝细胞的多细胞聚集体，在小鼠和人类MASH中均常见）或纤维化瘢痕附近，提示这些细胞的促纤维化作用。值得注意的是，巨噬细胞与激活的肝星状细胞（HSCs）建立密切相互作用，其向LAM的重编程依赖于HSCs。反过来，巨噬细胞通过分泌TGF-β和PDGF直接调节HSC激活。新兴证据表明，巨噬细胞也可在胆管细胞附近被发现，产生称为胆管相关巨噬细胞的特殊群体，其与胆管细胞进行双向串扰，参与调节肝脏中的胆道稳态以及炎症和纤维化应答。这些观察支持巨噬细胞作为MASH肝脏中代谢和炎症信号的中心整合者的概念，协调肝细胞、基质细胞和浸润免疫群体之间的相互作用。

MASLD中的固有免疫细胞网络

循环单核细胞和中性粒细胞

从单核细胞的角度来看，近期关于MASH患者单核细胞生物能量的工作表明，这些细胞可进入高代谢状态，糖酵解和线粒体呼吸均上调，驱动ROS产生和持续的TNF-α炎症程序。中性粒细胞是另一类循环髓系细胞，也在MASH肝脏中蓄积。一方面，它们通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等介质以及通过中性粒细胞胞外陷阱形成促进炎症和纤维化，后者通过代谢重编程和NLRP3感知激活HSCs。值得注意的是，阻断中性粒细胞来源的弹性蛋白酶通过调节肝脏神经酰胺代谢，可防止饮食诱导的MASH。另一方面，中性粒细胞可通过microRNA-223依赖性巨噬细胞重编程介导肝脏保护和组织修复。

自然杀伤（NK）细胞和黏膜相关恒定T（MAIT）细胞

在MASH进展过程中，由脂毒性和免疫细胞激活驱动的肝脏炎症也对肝脏自然杀伤（NK）细胞产生一些影响。肝脏NK细胞在MASLD中发挥双重作用；虽然激活的NK细胞蓄积在早期MASH阶段放大炎症，但NK细胞也可通过杀伤激活的HSCs或调节巨噬细胞激活来限制纤维化发展，JAK-STAT1/3和NF-κB信号通路在这一平衡中发挥核心作用。黏膜相关恒定T（MAIT）细胞是另一类非传统固有样淋巴细胞，在MASLD进展过程中在肝脏中蓄积并通过巨噬细胞重编程促进纤维化。这些开创性研究强调了不同免疫细胞之间串扰的重要性，尽管NK、MAIT或其他固有样淋巴细胞的固有代谢重编程才刚刚开始被阐明。

树突状细胞和适应性免疫细胞的代谢重编程

适应性免疫发展更为渐进，依赖于淋巴细胞介导的抗原识别和免疫记忆。虽然固有免疫细胞主要启动炎症应答，但适应性免疫群体有助于塑造疾病的慢性发展，向晚期纤维化和肝细胞癌进展。重要的是，适应性免疫细胞对代谢线索高度敏感，其分化和效应功能深受肝脏微环境以及与肥胖和胰岛素抵抗相关的全身代谢改变的塑造。

树突状细胞

树突状细胞（DCs）是固有免疫和适应性免疫之间转变的关键调节因子，在MASLD发展中发挥重要作用。虽然远不如巨噬细胞丰富，但肝脏DCs对于抗原呈递和T细胞启动至关重要。在稳态条件下，肝脏DCs通过在非炎症背景下呈递抗原来促进免疫耐受，从而限制过度的T细胞激活。在MASLD进展过程中，脂质蓄积、肝细胞应激和炎症深刻改变DC功能和表型。首先，常规DCs数量增加。同时，它们也可在脂肪变性和发炎的肝脏中获得激活表型，其特征是抗原呈递能力和共刺激分子表达增加。这种免疫原性和促炎表型的获得由脂质蓄积塑造。这促进CD8⁺ T细胞的激活，并有助于从单纯脂肪变性向炎症性MASH的转变。与巨噬细胞一样，肝脏DCs在MASH中经历代谢重编程，响应TLR激活时糖酵解显著激活。此外，转录组学分析中发现DC亚群具有不同的代谢状态。例如，线粒体结构和代谢功能的重塑是DCs获得迁移特性所必需的，突出线粒体动力学作为潜在治疗靶点。这一概念最近在癌症背景下被探索，其中调节线粒体重塑改变DC迁移和功能。总之，这些观察将肝脏DCs定位为关键传感器，能够整合信号以调节其激活状态，从而关键性地塑造T细胞应答并驱动MASLD向MASH的进展。

T细胞

在DCs启动后，CD8⁺ T细胞在人类和实验性MASH中蓄积。单细胞分析表明，MASH相关CD8⁺ T细胞表现出慢性激活、线粒体功能障碍、脂质代谢改变和耗竭特征。其他分析证明，在MASH消退过程中的肝脏中富集CD69⁺CD103^-CD8⁺组织驻留记忆T细胞。这些细胞被证明通过CCR5依赖性机制募集HSCs，导致HSC凋亡，从而促进MASH相关肝纤维化的消退。另一项研究将自身攻击性CXCR6⁺CD8⁺ T细胞确定为MASH的标志。这些T细胞在小鼠模型和MASH患者中丰富，可独立于经典抗原识别通过代谢线索（包括乙酸和细胞外ATP）被激活。CD4⁺ T细胞也在MASLD中蓄积，值得注意的是Th17富集而Tregs减少。有趣的是，MASLD中富集的Th17依赖于CXCR3轴激活，并已被证明高度依赖糖酵解输出。相反，主要依赖线粒体氧化代谢的Tregs在脂毒性应激下可能变得代谢受损，从而允许炎症升级。最后，IL-17已被证明可促进中性粒细胞募集和HSC激活，将适应性免疫代谢与纤维化联系起来。

B细胞

B淋巴细胞也参与MASLD的免疫发病机制，通过细胞因子产生、抗原呈递和抗体分泌参与免疫应答的调节。其确切作用仍不清楚，且与其他免疫群体一样，在MASLD中具有双重作用。事实上，虽然B细胞细胞因子产生整体上可能加剧炎症，但产生IL-10的调节性B细胞（Bregs）亚群可能反而对MASLD发挥保护作用。但这些Bregs在肝细胞癌中富集，提示虽然限制炎症在MASLD期间可能有益，但也可能促进有利于肝脏肿瘤发展的免疫抑制微环境。值得注意的是，另一项有趣的研究揭示了肠-肝免疫轴，其中胃肠道B细胞促进肝脏T细胞的代谢激活，从而促进脂肪性肝炎进展。这些发现强调了在研究MASLD时将机体视为整合系统的重要性，并强调需要考虑细胞间通讯。

MASLD肝脏中的免疫-基质细胞串扰

来自固有和适应性免疫细胞的炎症细胞因子，特别是TGF-β和IL-17，激活HSCs，驱动细胞外基质沉积和纤维化。HSCs在稳态下通常静止，在MASLD期间受肝细胞脂质来源信号和TGF-β等促纤维化细胞因子的影响分化为肌成纤维细胞样细胞。此外，如前所述，代谢应激的肝细胞通过NKG2D依赖性识别应激配体被固有样T细胞感知，这一通路对于NASH的启动和随后的纤维发生至关重要。纤维化重塑影响组织力学并进一步改变免疫细胞代谢和功能，导致肝脏分区的整体破坏并改变免疫代谢微环境。

当前和新兴的免疫代谢疗法

将MASLD认识为免疫代谢疾病为通过同时靶向代谢功能障碍和免疫激活的疗法开辟了新方向。目前，生活方式干预仍是治疗的基础。事实上，通过饮食和规律运动实现的持续体重减轻可改善胰岛素敏感性、减少肝脏脂肪并有助于减轻炎症。体育锻炼还支持线粒体功能，并可能直接影响免疫细胞代谢。值得注意的是，MASH也可通过减肥手术在小鼠模型中改善，其机制涉及TREM2⁺巨噬细胞对凋亡细胞的胞葬作用。关于药物，胰高血糖素受体激活可促进肝内脂解、肝脏线粒体氧化并改善基础代谢。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如司美格鲁肽）的使用激增，因其在体重减轻、血糖控制、肝脏脂质蓄积和全身炎症方面的显著效果，预计将对MASLD患病率产生重大影响，尽管其潜在机制才刚刚开始被阐明且不限于免疫细胞。GLP-1受体在小鼠和人类的肝窦内皮细胞中均有表达。GLP-1受体激动剂激活这些受体诱导对免疫细胞、HSCs和肝细胞的旁分泌信号，最终在独立于体重减轻的情况下减少肝损伤。目前，Resmetirom（一种肝脏靶向甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂）代表了MASH相关肝纤维化的主要药物治疗。除了减少甘油三酯合成和促进脂肪酸氧化的作用外，它还通过减少炎症介质分泌对肝脏免疫激活产生直接影响。此外，通过减轻肝细胞中的内质网应激和线粒体功能障碍，Resmetirom可能减轻驱动固有免疫传感器激活的关键免疫原性信号。其获批因此验证了靶向肝脏代谢可转化为有意义的免疫学获益和纤维化消退的概念。二甲双胍改善肝细胞代谢并抑制巨噬细胞介导的炎症，进一步促进肝脏保护。FGF21（成纤维细胞生长因子21）类似物，如Pegozafermin，也通过调节肝细胞脂质处理和巨噬细胞功能表现出代谢和抗炎双重作用。直接靶向免疫通路的疗法也在探索中。SGLT2抑制剂改善血糖控制，并可能通过同时靶向CD8⁺ T细胞，作为整体代谢改善的一部分减少肝脏炎症。由T细胞产生的白细胞介素-22（IL-22）在肝损伤中具有保护功能，支持其作为治疗方法的可行性。独立地，通过使用针对整合素α4β7受体的单克隆抗体阻止CD4⁺ T细胞向肝脏迁移，已减少MASH中发生的纤维化和炎症。PPAR激动剂如Lanifibranor，作用于脂质代谢，同时通过脂肪酸氧化促进抗炎巨噬细胞极化，代表双重代谢-免疫靶点。Cenicriviroc（一种CCR2/CCR5拮抗剂）也作为减少炎症和单核细胞募集的策略被研究；然而，迄今为止尚未证明显著的临床效果。巨噬细胞聚焦策略包括CAR修饰巨噬细胞，可在临床前模型中工程化以减少纤维化并促进组织修复，也似乎是一种有吸引力的策略。与前述TREM2和CD36介导的巨噬细胞脂质处理一致，保护性策略也可在MASLD早期阶段部署。值得注意的是，基因治疗策略可代表调节免疫功能的有前景方法，增强TREM2表达并促进胞葬作用和促消退巨噬细胞功能，从而减少MASH。此外，使用人类诱导多能干细胞（iPSCs）可能成为增强TREM2⁺巨噬细胞频率从而减少纤维化的未来创新疗法。这些利用肝脏巨噬细胞可塑性、平衡保护和促纤维化功能的方法无疑将代表基于免疫代谢策略的概念验证，但需要在治疗调节中具有时间精确性。除巨噬细胞外（读者应已认识到研究人员的特别关注），中性粒细胞也可被靶向，促进修复性ROS介导的巨噬细胞应答，同时限制NET介导的纤维化。总体而言，这些最新进展强调了MASLD中代谢和免疫通路之间的密切相互作用，并突出了该领域快速演变的特性。

结论

总之，越来越多的证据表明，MASLD进展反映了对慢性营养过剩的协调免疫代谢适应的逐步失败，MASLD可被视为对慢性营养过剩的协调代谢和免疫适应的失败。此外，近期进展显著提高了研究人员对稳态和病理背景下免疫细胞代谢编程的理解。研究人员目前对这些机制的理解也受到用于研究它们的实验模型的影响。没有单一模型能完全重现人类MASLD/MASH的临床、代谢和免疫复杂性。虽然MCD或CDAA饮食仍是研究炎症和纤维化的有价值工具，但它们缺乏肥胖和胰岛素抵抗等关键代谢特征。相反，西方型饮食模型更好地重现人类疾病的代谢背景，但需要更长的实验周期且通常发展出较不严重的纤维化。由于免疫细胞功能与代谢环境紧密耦合，结合互补的小鼠模型和基于人类组织的方法对于提高未来免疫代谢研究的转化相关性至关重要。此外，当前知识依赖于转录组学方法而非代谢活性的直接测量，特别是在人类中。该领域的一个主要挑战是超越转录组学，开发允许原位直接评估代谢表型的策略，而目前只有少数研究进行直接代谢测量。这些通常限于OCR和ECAR，提供线粒体呼吸和糖酵解的间接读数，但不能捕获完整的代谢通量或底物利用。此外，由于体内测量免疫细胞代谢的技术挑战，此类分析几乎完全在离体条件下进行。未来研究应整合功能分析，如代谢组学、通量组学方法和基于成像的方法来评估细胞代谢，正如SCENITH方法的最新发展所例证。此外，响应环境线索的代谢重编程的时间动态仍知之甚少。捕获这些动态适应对于破译肝脏免疫细胞如何在疾病进展过程中在不同功能状态之间适应至关重要。从治疗角度来看，选择性靶向免疫细胞（特别是肝脏巨噬细胞）中的代谢通路代表一种有前景但仍未充分发展的策略。