纳米柚皮素负载壳聚糖/海藻酸钠纳米复合凝胶的构建及其在模拟胃肠介质中的控释动力学

《RSC Advances》：Construction of naringenin-loaded chitosan/sodium alginate nanocomposite gels and their controlled-release kinetics in simulated gastrointestinal mediaOpen Access

　　

柚皮素（naringenin）具有胃肠药理潜力，但水溶性差、快速结晶和肠道滞留有限制约了口服制剂表现。研究人员评价了三聚磷酸盐（tripolyphosphate，TPP）与钙离子（Ca2+）偶联凝胶化能否制备壳聚糖/海藻酸钠（CS/ALG）纳米复合凝胶，以兼顾载药、胃保护和小肠释放。10个独立制备配方改变聚合物组成、交联剂密度和柚皮素投料量。优化配方CA-21流体力学直径227.2 ± 9.4 nm，多分散指数（PDI）0.14 ± 0.02，ζ电位18.9 ± 4.5 mV，包封率（EE）90.5 ± 4.7%，载药量（DL）10.0 ± 1.5%，干燥产物得率89.3 ± 2.2%。透射电镜、扫瞄电镜、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）、热重分析（TGA）和流变学显示致密纳米域、离子络合、结晶衍射减弱和储存模量主导网络。CA-21在2 h胃相释放仅25.2 ± 1.1%，24 h达63.2 ± 2.1%；柚皮素混悬液分别为87.5 ± 1.7%和95.9 ± 1.1%。双向方差分析显示配方、时间和交互作用均显著（均 p < 0.001），CA-21释放最符合Higuchi模型（R2 = 0.964）。CA-21保留抗氧化活性，结合52.2 ± 5.2%黏蛋白，表观渗透系数1.32 ± 0.14 × 10?6 cm s?1，Caco-2存活率高于95%。CS/ALG比例与交联密度共同调控包封、黏附和pH依赖释放的平衡。

论文解读：壳聚糖/海藻酸钠纳米复合凝胶负载柚皮素的研究

研究背景与目的

柚皮素（naringenin）是柑橘来源黄烷酮，具有抗氧化、抗炎和调节肠动力等胃肠相关活性。但柚皮素存在水溶性低、易结晶、口服生物利用度有限的问题，口服制剂需要一种载体：既能分散柚皮素，又能在胃转运阶段保护药物，进入肠介质后释放药物。壳聚糖（chitosan，CS）带正电、可经三聚磷酸盐（tripolyphosphate，TPP）交联并具黏蛋白相互作用；海藻酸钠（sodium alginate，ALG）可经钙离子（Ca²⁺）形成egg-box结点并表现pH响应。已有CS/ALG微球或纳米粒研究多聚焦单一配方，未系统解析聚合物比例、药物投料和双交联如何共同影响理化、机械与生物终点。因此，研究人员用独立制备的配方矩阵开展比较研究，论文发表于《RSC Advances》。

主要技术方法

研究人员构建单聚合物对照、CS/ALG为1:1/1:3/2:1/3:1、低/高交联剂、高药物投料等10个独立配方；用动态光散射（dynamic light scattering，DLS）测粒径与ζ电位，用电镜观察形貌，用FTIR、XRD、TGA表征固态，用流变与压缩评网络机械性，用pH 1.2胃相2 h后转pH 6.8肠相至24 h做序贯释放，用Higuchi、Korsmeyer–Peppas等模型拟合并以R²、RMSE、AIC选型；用DPPH、ABTS、FRAP评抗氧化，用Caco-2细胞评相容性与表观渗透系数（apparent permeability，Papp），用黏蛋白结合实验评黏附。样本为制剂批次与细胞模型，无临床队列。

研究结果

粒子尺寸、表面电荷与形态：DLS显示NAR-SUS粗聚集，CS/ALG体系处纳米复合范围；CA-21直径227.2 nm、PDI 0.14、ζ电位18.9 mV。TEM/SEM显示CA-21纳米域致密、冻干表面多孔，说明界面电荷部分中和且分布可控。

药物定量、固态表征与得率：HPLC验证回收率94.2%–103.6%；CA-21 EE 90.5%、DL 10.0%、得率89.3%。FTIR显示CS氨基与ALG羧酸根静电关联；XRD中柚皮素尖峰衰减，提示表观结晶度降低而非证明完全无定形；TGA显示载入后热质量保留改变。

流变、机械、溶胀与功能：频率扫描中储存模量（G′）高于损耗模量，CA-21为储存主导凝胶；CA-LX欠交联、溶胀大，CA-HX过交联、硬度高且释放受限，CA-21居中。pH 6.8下溶胀强于pH 1.2，符合胃保护、肠释放逻辑。

抗氧化、储存与生物性能：CA-21 DPPH IC₅₀ 19.5 μg mL^?1，优于混悬液38.6 μg mL^?1；FRAP 143.0 μmol Fe²⁺ g^?1，说明酚羟基仍可接近。28天储存中CA-21保留更多柚皮素。CA-21黏蛋白结合52.2%，Caco-2存活率>95%，Papp 1.32 × 10^?6 cm s^?1。

序贯胃肠释放与动力学：胃相2 h CA-21释25.2%，混悬液87.5%；24 h CA-21 63.2%，混悬液95.9%。双向ANOVA中配方F=2826.20、时间F=4757.02、交互F=37.40，均p<0.001。CA-21最佳为Higuchi模型，R²=0.964，RMSE=3.485，AIC=26.47；Korsmeyer–Peppas指数处异常释放区间，提示扩散与网络松弛共同控释。

讨论与结论翻译

讨论指出，单看EE或DL会误判配方：CA-HX EE高但肠释放过慢，CA-HF DL高但异质化增强，CA-LX易溶胀早释。CS/ALG比与交联密度联合决定封装、黏附和pH依赖释放。XRD与TGA支持“分散态/纳米限域”而非证明无定形固体分散体；释放受CS质子化、ALG钙结点、肠相去质子化与溶胀共同控制。

结论：CS/ALG比为2:1、中等TPP/Ca²⁺密度的CA-21兼顾纳米分散、胃相约束、肠相持续释放、黏蛋白结合与Caco-2相容性；CS/ALG比例和交联密度共同控制了包封、黏附及pH依赖释放之间的平衡。该研究以统计显式的多配方矩阵区分了材料变量对整体制剂轮廓的贡献，为柚皮素口服胃肠递送提供了可重复的纳米复合凝胶策略。