磁可回收WFe2O4/rGO催化的噻二唑并[2,3-b]喹唑啉-6(7H)-酮衍生物的绿色合成：结构、DFT与分子对接研究

《RSC Advances》：Magnetically recoverable WFe2O4/rGO catalyzed green synthesis of thiadiazolo[2,3-b] quinazolin-6(7H)-one derivatives: structural, DFT, and molecular docking studiesOpen Access

　　

报道了一种简便的一锅多组分方案，用于从2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑、双甲酮和取代芳香醛合成具有生物活性的噻二唑并[2,3-b]喹唑啉-6(7H)-酮衍生物，该反应由通过水热路线合成的磁性WFe₂O₄/rGO纳米颗粒（NPs）催化。通过傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、X射线衍射(XRD)、扫描电子显微镜(SEM)、能量色散X射线光谱(EDX)、比表面积测试(BET)、振动样品磁强计(VSM)、热重分析(TGA)、X射线光电子能谱(XPS)、拉曼光谱和Zeta电位对催化剂进行了表征，该催化剂在室温下以短反应时间和高产率获得目标杂环化合物，且具有易磁回收和优异可重复使用性。化合物V1–V6的分子对接揭示了其针对推定靶点DNA旋转酶的良好计算结合亲和力，而对V1、V2、V5和V7的DFT计算（B3LYP/6-311++G(d,p)）提供了优化几何结构、热力学参数、全局反应性描述符以及HOMO–LUMO能隙。总之，这些实验和计算结果确立了WFe₂O₄/rGO纳米颗粒作为一种高效、可持续的绿色杂环合成催化剂，并突出了所合成的噻二唑并喹唑啉衍生物的初步抗菌特性。

磁性WFe₂O₄/rGO催化的噻二唑并喹唑啉酮衍生物绿色合成：实验与计算研究解读

现代合成化学的核心目标之一是开发高效、可持续且可回收的催化体系，尤其适用于构建具有生物活性的杂环骨架。多组分反应凭借“一锅法”从易得原料直接构建复杂分子的能力，符合绿色化学原则。噻二唑并喹唑啉酮（thiadiazolo[2,3-b]quinazolin-6(7H)-one）由1,3,4-噻二唑与喹唑啉酮稠合而成，兼具两类药效团的广谱药理活性，如抗菌、抗癌等。然而，传统合成该方法常需高温（200 °C以上）、长时间反应、腐蚀性试剂或多步操作，产率亦不理想。尽管磁性纳米催化剂与还原氧化石墨烯（rGO）的复合物在催化领域潜力巨大，但含钨铁氧体（WFe₂O₄）与rGO的复合材料作为杂环合成催化剂的研究仍相对匮乏。因此，研究人员设计并合成了磁性WFe₂O₄/rGO纳米催化剂，旨在温和条件下实现噻二唑并喹唑啉酮衍生物的高效绿色合成，并通过密度泛函理论（DFT）和分子模拟深入理解其电子结构与抗菌活性之间的关系。

研究人员采用水热法制备了磁性WFe₂O₄/rGO纳米颗粒，利用FT-IR、XRD、SEM、EDX、BET、VSM、TGA、XPS、拉曼光谱和Zeta电位等手段对其结构、形貌、组成、磁性、热稳定性和胶体稳定性进行了全面表征。以2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑、双甲酮和取代芳香醛为底物，在室温乙醇-水（1:1）介质中，使用15 mg催化剂即可在2.5小时内完成一锅三组分反应，合成8个目标化合物（V1–V8），产率高达80–89%。催化剂可通过外磁铁简便回收，重复使用5次后活性无明显下降；热过滤实验证实催化过程主要为非均相催化，金属浸出极低。DFT计算（B3LYP/6-311++G(d,p)）提供了优化几何、Mulliken电荷、前线分子轨道、全局反应性描述符及分子静电势信息；分子对接和100 ns分子动力学（MD）模拟则揭示了配体与DNA旋转酶（PDB: 4DUH）的动态结合模式，解释了静态对接评分与实验抗菌活性之间的差异。该研究发表于《RSC Advances》。

关键技术方法概括如下：通过水热法合成WFe₂O₄/rGO纳米催化剂；采用FT-IR、XRD、SEM、EDX、BET、VSM、TGA、XPS、拉曼光谱和Zeta电位表征材料；在乙醇-水混合溶剂中室温进行多组分一锅反应；使用Gaussian 16软件在B3LYP/6-311++G(d,p)水平进行DFT计算；使用AutoDock Vina进行分子对接；使用Desmond软件进行100 ns NPT系综MD模拟。所有实验试剂均购自Sigma-Aldrich并直接使用。

研究结果分述如下：

**2.1 所制备非均相WFe₂O₄/rGO NPs催化剂的表征**：FT-IR显示W–O（756 cm^?1）和Fe–O（820 cm^?1）特征峰，同时保留rGO的C═C、C–O–C等振动，五次循环后峰位无显著变化；XRD确认尖晶石铁氧体相（JCPDS 46-1446），复合物中rGO的(002)峰与铁氧体峰共存，使用后晶相稳定；SEM显示WFe₂O₄纳米颗粒均匀负载于rGO片层上；EDX测定Fe、W、C、O含量分别为37.12%、27.79%、8.65%、26.44%；VSM测得WFe₂O₄饱和磁化强度为1.43 emu g^?1，复合rGO后升至3.12 emu g^?1，矫顽力从210 Oe降至161 Oe，磁性变软；BET比表面积为75.76 m² g^?1，孔径13.81 nm，为介孔结构；Raman光谱显示D带（1353 cm^?1）和G带（1587 cm^?1），I_D/I_G≈0.89；TGA表明材料在995 °C时仍保留约70%质量，热稳定性高；粒径分析仪测得平均粒径98.0 nm，Zeta电位为?40.2 mV，表明胶体稳定；XPS确认W 4f双峰（35.83/37.86 eV）对应W⁶⁺，Fe 2p双峰（714.17/724.58 eV）对应Fe²⁺/Fe³⁺，O 1s峰（530.94 eV）对应晶格氧，C 1s峰（285.53 eV）对应rGO碳骨架。

**2.2 WFe₂O₄/rGO纳米催化剂在合成噻二唑并[2,3-b]喹唑啉-6(7H)-酮衍生物中的催化应用**：以4-硝基苯甲醛、2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑和双甲酮为模型反应，优化了催化剂用量和溶剂。无催化剂时痕量产物；使用15 mg WFe₂O₄/rGO在乙醇-水（1:1）中室温反应2.5小时获得89%产率。扩展底物范围发现，含吸电子基（–NO₂、–Cl）和供电子基（–OH、–CH₃、–N(CH₃)₂、–OCH₃）的芳香醛均能顺利反应，8个衍生物产率80–89%，无需柱色谱纯化。与文献中Bu₄NHSO₄、I₂和低共熔溶剂催化体系相比，本方法在室温水性介质中进行，更绿色节能。

**2.2.1 化合物V1–V8的光谱数据**：通过IR、¹H NMR、¹³C NMR和EI-MS确认了所有目标产物的结构，熔点在193–218 °C之间，质谱给出分子离子峰，与分子式一致。

**2.3 密度泛函理论计算**：优化了V1、V2、V5和V7的几何结构，键长键角在五元环和六元环内一致，取代基位置不同导致微小变化。Mulliken电荷分析显示羰基碳（如V1的C16）具有最大负电荷（?1.133554），氢原子均带正电；V1中邻近–NO₂的氢原子正电荷最大。前线分子轨道分析得到HOMO–LUMO能隙，V2最小（2.0645 eV），表明其电子最软、反应活性最高；V1最大（2.6313 eV），稳定性更高。全局描述符显示V1具有最高电负性（5.1363 eV）、亲电性指数（20.8943 eV）和最大电荷转移量（ΔN_max=8.1359），而V5化学硬度最大（1.3019 eV）。分子静电势（MEP）表明羰基氧为最负区域，是亲电攻击的优选位点。

**2.4 分子对接**：所有化合物（V1–V6）均能与DNA旋转酶（4DUH）结合，评分介于?6.4至?7.1 kcal mol^?1。V2对接分数最高（?7.1 kcal mol^?1），但实验抑菌圈最小（16 mm）；V6对接分数最低（?6.4 kcal mol^?1），抑菌圈反而最大（21 mm）。静态对接评分与全细胞抗菌活性相关性不佳，原因在于溶解性、膜渗透和外排等因素未纳入评分。

**2.4.2 分子动力学模拟**：对V1、V2、V5和V6进行100 ns模拟。V1整体稳定（RMSD约3.0 ?），但硝基苯环限制构象适应，溶剂可及表面积大，活性中等；V5与V1对接分相同但活性更高（20 mm），模拟显示其烷氧基提供了更丰富的氢键网络和疏水接触，配体灵活性更好；V2结合位点固定（RMSF约1.0 ?），缺乏动态强化，与实际低活性一致；V6采用“枢轴-锚定”结合模式，芳香环稳定锚定，外围通过旋转重组形成瞬时氢键和疏水接触，以动力学适应性补偿了较低的静态亲和力，解释了其最高实验活性。

**2.5 可能的反应机理**：催化剂金属位点与醛羰基氧配位增强亲电性，促进Knoevenagel缩合生成亚芳基双甲酮；随后2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑作为亲核试剂发生Michael加成；最后经分子内环化和脱水得到目标产物。

**2.6 催化剂可回收性研究**：使用外磁铁分离催化剂，乙醇和乙酸乙酯洗涤后真空干燥，重复使用5次，产率无明显损失，FT-IR和XRD证实结构完整。

**2.7 热过滤测试**：反应1小时后移除催化剂，反应不再进行，而保留催化剂的部分继续反应至89%产率，表明催化过程主要为非均相，浸出可忽略。但研究中未采用ICP-OES/MS定量滤液中金属浓度，痕量浸出无法完全排除。

讨论部分指出，分子动力学模拟揭示的结合位点动力学、配体柔性和溶剂效应是解释“低对接分-高活性”或“高对接分-低活性”现象的关键。结论部分可翻译为：总之，通过水热路线合成了磁性可回收WFe₂O₄/rGO纳米催化剂，并将其成功应用于在室温乙醇-水条件下以良好至优异产率合成噻二唑并[2,3-b]喹唑啉-6(7H)-酮衍生物（V1–V8）。该催化剂具有操作简便、成本低、浸出有限以及易于磁分离和重复使用等优点。DFT计算显示水相中HOMO–LUMO能隙显著低于气相，归因于杂原子与水的更强相互作用。分子对接识别了与靶蛋白的关键结合作用，而分子动力学模拟则解决了对接评分单独无法解释实验抗菌效力的问题，强调了结合位点动力学和配体柔性在构效关系中的重要性。