《RSC Advances》：Pyridinium and related azinium salts in organic synthesis and medicinal chemistryOpen Access
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吡啶鎓盐是一类结构多样且具有重要合成价值的含氮杂环化合物，在现代有机合成中持续发挥着关键作用。其独特的电子结构以缺电子芳香环和带正电荷的氮中心为特征，能够实现多种反应模式，包括亲核加成、氢负离子转移、单电子转移（SET）、叶立德形成以及环加成过程。近年来，光氧
吡啶鎓盐是一类结构多样且具有重要合成价值的含氮杂环化合物，在现代有机合成中持续发挥着关键作用。其独特的电子结构以缺电子芳香环和带正电荷的氮中心为特征，能够实现多种反应模式，包括亲核加成、氢负离子转移、单电子转移（SET）、叶立德形成以及环加成过程。近年来，光氧化还原催化、电化学活化以及过渡金属催化转化的进展显著拓展了吡啶鎓盐的合成应用，尤其是氧化还原活性Katritzky盐作为高效自由基前体的出现。本综述概述了吡啶鎓盐的分类、合成、机理行为及合成应用。在讨论经典及碱介导转化的同时，也涵盖了现代光化学、过渡金属催化、还原及电化学方法，重点阐述了它们在构建结构多样的杂环骨架中的作用。特别强调了关键机理路径，包括SET过程、极性亲核加成、氢负离子转移、吡啶鎓叶立德化学以及控制吡啶鎓反应活性和产物选择性的级联成环机理。此外，还总结了药物化学领域的最新进展，重点关注吡啶鎓衍生骨架在抗病毒、抗癌、心血管及生物碱启发的药物发现中的应用。可持续合成技术与吡啶鎓介导转化的整合显著拓展了从简单吡啶前体可及的化学空间，同时提高了效率、选择性和环境相容性。总体而言，本综述强调了吡啶鎓盐作为强大合成平台和药理学相关基序的持续重要性，为有机合成、化学生物学和药物化学的未来进展提供了见解。
1. 引言
吡啶鎓盐是通过吡啶氮原子季铵化形成的芳香族含氮阳离子，产生带正电荷的六元杂芳环。由于正电荷在芳香环上的离域，吡啶鎓盐以多种共振结构表示，正电荷不仅分布在氮原子上，还部分分布在环的邻位和对位碳原子上。这种共振稳定化显著增强了其亲电性和整体稳定性。离域的正电荷通过共振稳定了吡啶鎓离子，同时增加了其亲电性。根据取代模式和合成应用，吡啶鎓盐通常分为经典盐、官能化衍生物和氧化还原活性盐（如Katritzky盐），后者已成为现代合成化学中的关键中间体。这些结构变化允许对反应活性和选择性进行精细调控，使吡啶鎓盐成为现代有机合成中不可或缺的合成中间体。吡啶鎓盐独特的电子性质使其在广泛的合成应用中具有重要价值。它们有效地充当亲电试剂、活化剂和氧化还原介体，实现包括烷基化、酰基转移、卤化和杂原子官能化在内的多种反应。特别是，Katritzky盐通过在温和条件下生成碳中心自由基，彻底改变了自由基化学。所得烷基自由基随后参与多种C–C、C–N、C–O和C–S键形成过程。其合成多功能性进一步通过与光氧化还原和电化学方法的兼容性得到增强，从而实现复杂分子的可持续、可扩展和更高效的合成途径。近年来，吡啶鎓盐兴趣的复苏主要受光氧化还原催化进展的驱动，该催化能够在温和条件下实现选择性自由基介导转化，并具有优异的官能团耐受性。此外，电化学方法的出现为传统氧化方法提供了环境友好的替代方案，有效减少了化学计量氧化剂的需求并最大限度地减少了危险废物。这些创新强调了吡啶鎓盐不仅是合成中间体，而且是设计可持续和高效化学转化的稳健平台。
除合成应用外，吡啶鎓盐在药物化学和药物设计中发挥着重要作用。吡啶鎓核心的阳离子性质可显著增强水溶性，调节与生物膜和生物分子靶标的相互作用，并促进靶标选择性静电相互作用。因此，众多生物活性分子包含吡啶鎓部分，包括抗菌剂、酶抑制剂、抗癌剂和中枢神经系统（CNS）活性药物。一个突出的例子是吡啶斯的明溴化物（pyridostigmine bromide），一种用于治疗重症肌无力的吡啶鎓类药物，说明了阳离子吡啶鎓部分如何调节药代动力学性质和生物活性。其他含吡啶鎓药物，包括吡维铵（pyrvinium）、非那吡啶（phenazopyridine）和那拉曲坦（naratriptan），进一步说明了吡啶鎓骨架在抗寄生虫、泌尿道镇痛和抗偏头痛治疗中的结构多样性和药理学多功能性。这些例子共同突出了吡啶鎓基序作为生物活性药效团的作用，同时强调了吡啶鎓化学更广泛的合成重要性。反应活性与生物活性之间的这种相互作用进一步强调了吡啶鎓盐作为药物发现中后期官能化多功能平台的价值。
2. 吡啶鎓盐的分类
吡啶鎓盐表现出显著的结构多样性，深刻影响其在有机合成中的反应活性、稳定性和实用性。根据结构、电子和功能特征，吡啶鎓盐分为四大类：经典盐、N-烷基/N-芳基衍生物、酰基吡啶鎓盐和氧化还原活性Katritzky盐。每类都表现出特征性的电子性质、机理行为和合成应用，范围从经典亲核取代到现代自由基介导和光氧化还原转化。
2.1. 经典吡啶鎓盐
经典吡啶鎓盐，如简单吡啶鎓卤化物，代表吡啶鎓家族中最简单和结构最基本的成员。这些盐由吡啶鎓阳离子与简单抗衡离子配对组成，形成具有高热稳定性的明确结晶固体。由于其结构简单，经典吡啶鎓盐长期作为研究吡啶鎓反应活性的有价值模型化合物，常用于方法学研究。此外，经典吡啶鎓盐还在相转移催化和离子液体相关应用中找到重要工业应用，其中吡啶鎓阳离子促进离子物质跨不混溶相的传输，并利用其离子特性增强溶解度、加速反应速率和提高选择性。此外，吡啶鎓中心的亲电性质使其能够在相对温和的条件下与广泛的亲核试剂反应，使这些盐能够在多步合成序列中作为后续官能化的多功能前体。
2.2. N-烷基/N-芳基吡啶鎓盐
N-取代吡啶鎓盐，包括N-烷基和N-芳基衍生物，显著拓宽了吡啶鎓骨架的合成多功能性。N-烷基衍生物通常通过亲核取代反应合成，而N-芳基衍生物则使用芳基化策略制备。在吡啶鎓氮上的取代显著改变了芳香阳离子框架内的电子分布，从而影响所得吡啶鎓盐的反应活性和物理化学行为。从电子角度看，N-烷基和N-芳基吡啶鎓盐表现出不同的特征。N-烷基取代基可通过诱导效应和电荷离域调节影响吡啶鎓环的电子分布。相比之下，N-芳基取代基通过共振引入更复杂的共轭相互作用，使正电荷在芳香体系上更大程度地离域。这种扩展的π共轭通常增加共振稳定化并常提高对热分解和光化学降解的抵抗力。芳环上取代基的电子性质进一步微调这些性质。给电子基团（EDGs）增加电子密度，从而降低吡啶鎓核心的亲电特性；而吸电子基团（EWGs）通过诱导和共振吸电子效应增强吡啶鎓环的缺电子性质，增加亲电性并促进键活化、自由基形成或取代反应。由于这些易于调节的性质，N-取代吡啶鎓盐在亲电取代反应、交叉偶联过程和结构复杂分子的后期官能化中得到广泛应用。
2.3. 酰基吡啶鎓盐
酰基吡啶鎓盐构成一类重要的吡啶鎓衍生物，通常通过吡啶与酰氯或酸酐反应原位生成，得到高反应活性的酰基吡啶鎓阳离子中间体。带正电荷的吡啶鎓部分的存在增强了相邻羰基的亲电性，从而促进在温和反应条件下的受控酰基转移过程。因此，这些盐常用于酯化、酰胺化、肽键形成以及醇和胺的选择性酰化。典型例子包括N-乙酰基吡啶鎓盐、N-苯甲酰基吡啶鎓盐和N-杂芳基酰基吡啶鎓衍生物。其稳定性和反应活性受酰基取代基和抗衡离子电子性质的影响，吸电子酰基通常增强亲电性。
2.4. Katritzky盐（氧化还原活性吡啶鎓盐）
Katritzky盐构成一类突出的氧化还原活性吡啶鎓衍生物，极大地扩展了吡啶鎓化学的合成应用。这些盐通常通过伯胺与2,4,6-三苯基吡喃鎓盐缩合制备，得到通过单电子转移（SET）过程充当氧化还原活性自由基前体的N-烷基吡啶鎓衍生物。在大多数报道的合成转化中，这些盐可经历单电子还原生成碳中心自由基，随后参与多种C–C和C–杂原子键形成反应。除常规N–C键连接的Katritzky盐外，N–N键连接的Katritzky型体系，特别是N-氨基吡啶鎓和N-磺酰氨基吡啶鎓盐，已成为氮中心自由基的补充前体。这些物种的单电子还原可诱导N–N键断裂生成N中心自由基，特别是酰胺基自由基。早期研究证明了从N-氨基吡啶鎓盐生成和利用酰胺基自由基，实现芳烃和杂芳烃的直接自由基酰胺化。近期研究还报道了使用N-氨基吡啶鎓盐作为氮中心自由基前体的可见光促进吲哚自由基去芳构化。因此，常规N–C键连接的Katritzky盐主要作为碳中心自由基的前体，而N–N键连接的Katritzky型盐为氮中心自由基化学提供了补充途径。
3. 吡啶鎓盐的合成策略
吡啶鎓盐的结构多样性导致了广泛合成方法的发展。经典方法主要基于吡啶衍生物的直接N-烷基化或N-芳基化。然而，过去二十年见证了向更高效、选择性和可持续合成策略的范式转变，包括一锅多组分级联、光氧化还原催化、电化学转化和自由基介导过程。
3.1. 吡啶鎓盐的经典碱介导转化
经典和碱介导转化构成吡啶鎓盐化学中最早和最基本的策略。吡啶鎓盐的缺电子性质促进亲核加成、碱诱导去芳构化和适当活化体系中的叶立德形成。此类转化提供结构多样的杂环骨架的高效途径。与催化光化学或电化学方法不同，经典方法通常依赖简单试剂、操作简便的条件和易得的起始原料，使其在实验室规模合成中高度实用。
3.1.1. 吡啶鎓盐的经典合成与转化
Miao等人（2020）开发了一种碱促进的多组分一锅去芳构化策略，用于N-烷基活化的氮杂芳烃盐。使用1,1,3,3-四甲基胍（TMG）作为碱，该转化能够在温和条件下数分钟内形成多达五个新键和两个桥环。该方法利用活化杂芳烃核心内所有可用的亲电和亲核位点，以高区域和非对映选择性获得桥连三环产物。Gu等人（2022）描述了一种去芳构级联反应，将稳定的N-烷基喹啉鎓盐转化为空间拥挤的吡咯烷-四氢喹啉多环。在Na2HPO4介导下，该反应以完全的区域和非对映控制进行，并通过改变喹啉鎓核心上的取代基，可选择性地获得四官能化多环体系或常规[3 + 2]环加合物。Ataie Alani等人（2025）报道了从吡啶衍生的胍基腙和苯甲酰甲基溴化物合成新型吡啶鎓盐，通过吡啶氮对苯甲酰甲基溴化物亲电碳的亲核攻击，随后溴化物置换得到相应的季铵吡啶鎓盐。
3.1.2. 碱介导的去芳构化与环加成
Tang等人（2024）开发了一种碱控制的区域发散性去芳构三官能化喹啉鎓盐策略。关键策略元素是从联烯酸酯和8-羟基异喹啉原位生成具有两个不同亲核位点的“Nu–E–Nu”三官能试剂。当使用DIPEA时，末端碳攻击喹啉鎓盐的C4位，得到一类完全非对映控制的稠合四氢喹啉多环；而使用N-甲基吗啉时，内部碳成为优先亲核位点，得到区域异构体产物。DFT计算揭示了碱依赖性区域选择性源于碱的差异化空间需求。Duan等人（2024）开发了一种碱介导的化学发散策略，从N-烷基吡啶鎓盐和α,β-不饱和酮合成呋喃稠合双环和螺环丙烷。使用KOH作为碱，[4 + 1]环加成得到呋喃稠合双环，而[2 + 1]环加成产生螺环丙烷衍生物，具有高选择性。初步生物学评价显示对HCT116结肠癌细胞具有有前景的抗增殖活性。Bai等人（2020）开发了一种简单的碱介导、无金属和无光催化剂的N-烷基亚胺鎓盐有氧氧化方法。使用叔丁醇钾（t-BuOK）作为促进剂，在氧气气氛下，N-苄基异喹啉鎓盐被转化为相应的异喹啉酮。机理研究支持由碱引发的单电子转移自由基途径。该方案代表了获取生物相关N-杂环内酰胺的环境友好且经济有效的替代方法。
