综述：炔酰胺在复杂分子架构立体选择性合成中的σ迁移重排：一篇综合性综述

《RSC Advances》：Sigmatropic rearrangements of ynamides in stereoselective synthesis of complex molecular architectures: a comprehensive reviewOpen Access

　　

过渡金属和路易斯酸催化的带有炔酰胺或其衍生物的有机分子骨架的立体选择性σ迁移重排在过去的二十年里取得了重大进展，显示出当代对炔酰胺化学探索的兴趣。炔酰胺的反应性和化学特性主要由三键与相邻给电子氮原子的内在相互作用决定。C–N官能团的典型极性伴随着一系列远超传统炔烃化学的合成可能性。由于其电子极性，炔酰胺在各种催化体系中原位生成酮亚胺鎓中间体（keteniminium intermediate），可用于需要高区域选择性和立体选择性的反应，从而开发出合成结构多样的含氮复杂分子框架的策略。这些策略反映了利用炔酰胺设计和执行新合成方法方面的不断努力和创造力。本综述总结了利用炔酰胺及其衍生物设计立体选择性σ迁移重排的最新进展，这些重排导致形成天然产物前体以及含有季碳或叔碳立体中心的环状和无环骨架分子。本综述的组织依赖于迄今已开发的合成策略，并根据σ迁移重排的类型分为若干章节。由于通过直接的合成方法和商业来源可以轻松获得各种炔酰胺，可以预见这一化学领域在未来几年将继续发展，为进一步丰富主流合成策略提供了绝佳机会。

论文的主体部分围绕炔酰胺的σ迁移重排展开，重点介绍了[3,3]-σ迁移重排和[2,3]-σ迁移重排两大类反应。

2 炔酰胺σ迁移重排的研究现状

本节概述了炔酰胺σ迁移重排领域的发展，指出其表现出高区域选择性和立体选择性。基于文献调研，发现炔酰胺主要参与[3,3]-和[2,3]-σ迁移重排。[2,3]-σ迁移重排涉及叶立德或阴离子介导的重排，用于形成新的复杂分子片段。而[3,3]-σ迁移重排过程又细分为五个重要的子类别：氧杂克莱森重排（oxy-Claisen rearrangement）、爱尔兰-克莱森重排（Ireland-Claisen rearrangement）、氮杂克莱森重排（aza-Claisen rearrangement）、硫代克莱森重排/锍重排（thio-Claisen rearrangement/sulfonium rearrangement）和绍西-马贝特重排（Saucy-Marbet rearrangement）。

2.1 [3,3]-σ迁移重排

自1912年被发现以来，[3,3]-克莱森重排反应已被广泛应用于复杂分子的合成。该技术已被整合到众多合成路线中，可合成多种天然产物，并能以高立体选择性构建邻位立体中心。[3,3]-克莱森重排不仅能够从C-X键形成新的C-C键，还有潜力形成两个连续的立体中心。

2.1.1 氧杂克莱森重排（oxy-Claisen rearrangement）

过去十年中，炔酰胺[3,3]-σ迁移重排最重要的方面之一是烯丙醇作为亲核试剂的参与，这导致了含有羰基化合物和邻位立体中心的形成。本节详述了该领域取得的成就。

2002年，Hsung课题组报道了首个立体选择性菲西尼-克莱森重排（Ficini-Claisen rearrangement），通过对映纯炔酰胺¹与烯丙醇²进行非对映选择性重排，在对硝基苯磺酸（PNBSA）催化下，得到具有邻位叔-叔立体中心的手性γ,δ-不饱和酰胺³。该反应机理始于布朗斯特酸PNBSA对炔酰胺的质子化，生成酮亚胺鎓中间体（keteniminium intermediate），随后与烯丙醇反应生成烯丙基乙烯基醚中间体，再经[3,3]-克莱森重排得到目标产物⁴。

2010年，Gaunt团队开发了一种过渡金属催化的顺式选择性氢烷氧基化反应，随后在酸性条件下进行[3,3]-σ迁移重排，得到α,β-二取代酰亚胺，产率54-97%，并具有良好的非对映选择性。该过程使用10 mol% Zn(OTf)₂和50 mol% t-BuCO₂H在室温下进行。原位生成的TfOH激活炔酰胺，产生过渡态⁶，随后发生克莱森重排。

2015年，翟宏斌课题组揭示了NBS促进的炔酰胺氢烷氧基化、克莱森重排和脱溴化氢串联反应序列，高效合成了(2Z)-2,4-二烯酰胺⁷。反应通过NBS的溴原子亲核进攻炔酰胺形成酮亚胺鎓中间体，随后烯丙醇加成形成过渡态⁸，经克莱森重排后消除HBr得到最终产物。

2017年，叶龙武团队报道了Y(OTf)₃催化的炔酰胺⁹分子内氢烷氧基化/克莱森重排反应，有效合成了有价值的8至19元中环和大环内酰胺¹⁰，产率52-99%。机理涉及羟基对钇活化的炔酰胺进行亲核进攻，生成乙烯基-钇中间体¹¹。

2019年，叶龙武团队报道了无金属、布朗斯特酸催化的分子内烷氧基化/克莱森重排串联反应，随后进行烯烃碳-氧化反应，合成桥环[4,2,1]内酯¹³。吲哚连接的炔酰胺被质子化后，烷氧基进攻形成克莱森重排前体¹⁴，经[3,3]-σ迁移重排得到中间体¹⁵。

2021年，同一团队报道了通过布朗斯特酸催化的去芳构化过程，实现了螺环内酰胺的非对映和对映选择性合成。该反应使用磷酸催化剂，以良好至优异的产率和优秀的非对映选择性进行，并通过手性磷酸高效实现了不对称版本，获得了优异的对映体比例。反应通过中间体¹⁹进行。

2023年，叶龙武团队报道了布朗斯特酸催化的方法，用于合成具有重要生物学意义的八元内酰胺，产率中等至良好。反应通过中间体²⁵进行，他们还使用磷基手性布朗斯特酸进行了炔酰胺的动力学拆分研究。

佐藤团队开发了一种新型金(I)催化的炔酰胺与烯丙醇的级联氢烷氧基化/克莱森重排反应，通过金活化的炔酰胺与烯丙醇的区域选择性进攻，随后进行克莱森重排，以良好至优异产率得到γ,δ-不饱和酰胺。使用(E)-或(Z)-烯丙醇分别通过过渡态²⁷或²⁸得到以反式或顺式为主的产物。

2024年，江焕峰团队展示了路易斯酸催化的炔酰胺串联烷氧基化/克莱森重排反应，通过氧-二氟烯丙基化过程合成β,β-二氟亚甲基酰胺衍生物²⁹。他们首次使用3,3-二氟烯丙醇来构建含氟砌块。Ni(OTf)₂活化炔酰胺的三键，生成酮亚胺鎓中间体，随后被3,3-二氟烯丙醇进攻，生成乙烯基-镍过渡态³⁰，再经克莱森重排得到目标产物，产率61-95%。

2025年，叶龙武团队开发了通过叔醇动力学拆分的布朗斯特酸催化炔烃官能团化反应。在手性磷酸（CPA）催化下，叔醇连接的炔酰胺³¹转化为相应手性九元内酰胺³²，产率中等至良好，对映体比率75-97%。反应通过串联分子内氢烷氧基化和[3,3]-σ迁移重排途径，经由中间体³³得到目标环状内酰胺³²。

最近，2025年，该综述作者课题组报道了铜(I)催化的炔酰胺立体选择性克莱森重排，形成了带有全碳季碳立体中心的邻位立体中心。反应涉及炔酰胺的立体控制碳铜化/碘化或氢碘化，生成β,β-二取代α-卤代烯酰胺或β-单取代α-卤代烯酰胺，作为克莱森重排的前体。所得乙烯基碘化物在铜配体络合物存在下与烯丙醇发生乌尔曼偶联，生成烯丙基乙烯基醚中间体³⁶，随后在高温下进行克莱森重排，得到最终产物³⁵，具有高非对映选择性。这是该类反应中唯一能在无环骨架上提供邻位全碳季碳和叔碳立体中心的方法。

2.1.2 爱尔兰-克莱森重排（Ireland-Claisen rearrangement）

σ迁移爱尔兰-克莱森重排常用于天然产物合成，能以出色的立体控制生成拥挤的立体中心。该方法强调酯类经强碱处理后生成硅基烯酮缩醛，后者不稳定，无需额外催化剂即可在室温下自发重排。尽管该领域研究成熟且涉及多种烯烃和炔烃，但目前仅有将炔酰胺用于爱尔兰-克莱森重排的一个实例。

2012年，Heffernan和Carbery首次报道了炔酰胺酯³⁷的爱尔兰-克莱森重排，以良好产率和优异的E/Z选择性合成了一系列三取代酰胺二烯³⁸。温度对目标分子的合成至关重要，在-40°C或以上温度未观察到反应。遗憾的是，在碱催化反应条件下，他们未能分离所需的烯酰胺羧酸产物，而是重排后的脱羧反应以优异的立体选择性产生了大量酰胺二烯加合物。