关于锰催化的吡啶基环亚胺不对称氢化的机理研究：融合环配体对对映选择性和活性的影响

《Journal of Catalysis》：Mechanistic insights into manganese-catalyzed asymmetric hydrogenation of pyridyl cyclic imines: fused-ring ligand effects on enantioselectivity and activity

【字体：大中小】 时间：2026年09月14日 来源：Journal of Catalysis 6.0

编辑推荐：

　　摘要在过去十年中，使用明确的金属配合物对酮类、亚胺和N-杂环芳烃进行锰催化的不对称氢化反应引起了学术界和工业界的广泛关注。这一趋势主要是由人们希望设计出更高效、更具立体选择性的碱金属催化剂所推动的，这些催化剂能够以高光学纯度将特定底物氢化为相应的手性产物。在此，我们对比研究了我们

摘要

在过去十年中，使用明确的金属配合物对酮类、亚胺和N-杂环芳烃进行锰催化的不对称氢化反应引起了学术界和工业界的广泛关注。这一趋势主要是由人们希望设计出更高效、更具立体选择性的碱金属催化剂所推动的，这些催化剂能够以高光学纯度将特定底物氢化为相应的手性产物。在此，我们对比研究了我们的 fusion-ring PNN-锰配合物（Mn1 ? Mn5）与典型的非fusion-ring PNN 催化剂（Mn6）在吡啶环状N-烷基亚胺不对称氢化反应中的表现。具体来说，我们通过DFT计算研究了整个催化过程，以环状亚胺生物碱myosmine作为代表性底物；同时辅以有针对性的实验来进一步补充研究。与Mn6相比，fusion-ring催化剂Mn1 ? Mn5增强了PNN配体的刚性，从而降低了锰催化剂的畸变能量，显著提高了myosmine氢化为-nornicotine的产率和不对称选择性，我们将这一现象称为“fusion-ring配体效应”。此外，位于PNN螯合配体膦供体上的电子供体芳基团也会影响这些催化剂的活性和立体选择性。这两种效应结合底物与锰催化剂之间的空间排斥作用和π-π堆积相互作用，为实现高不对称选择性和催化活性提供了一个强大的工具箱。简而言之，我们认为“fusion-ring配体效应”为未来设计更高效、更具立体选择性的锰氢化催化剂提供了一个新的结构参数，不仅适用于亚胺，也适用于其他不饱和有机底物。

引言

均相锰催化在酮类[2]、亚胺[3]和N-杂环芳烃[4]的不对称氢化中的应用，以生成相应的手性产物，目前具有重要的学术和工业意义。这不仅归因于由此产生的手性化合物在手性药物、香料、农用化学品和材料领域的广泛应用，还得益于锰的天然丰富性、低毒性和良好的生物相容性。因此，如何设计出更高效、更具立体选择性的催化剂来催化多种底物的氢化仍然是一个持续的挑战，尤其是对于基于亚胺的底物而言。迄今为止，大多数基于分子的锰氢化催化剂都基于PNN、PNP和CNC螯合配体框架[5]，并被认为是通过传统的NH基Noyori型机制进行的，该机制涉及金属-配体间的协同作用[6]。通常，不对称氢化（AH）包括两个关键步骤：首先H₂活化生成锰氢化物，然后将其氢转移给进攻底物（示意图1a）[2](a)、[2](h)、[2](i)、[2](j)。对于PNN-Mn催化剂来说，前一步被认为是速率决定步骤，而后一步对于产物的立体化学至关重要[2](j)、[7]。

2019年，Clarke的团队在他们之前关于手性ferrocenyl-修饰的PNN-锰催化剂Mn6[2l]的研究基础上，披露了一种富含电子的衍生物Mn7（示意图1b），其在P-芳基团和吡啶基团的para位置引入了电子供体取代基。值得注意的是，这些电子修饰改善了氢活化步骤，使得Mn7仅使用0.01 mol%的催化剂浓度就能氢化acetophenone，其初始转化频率比典型的Mn6提高了3倍。此外，手性1-phenylethanol的生成选择性也得到了提升。2023年，同一团队通过DFT计算设计了一种新的PNN-锰催化剂Mn8（示意图1b），其在吡啶单元的ortho位置引入了二甲氨基。这种催化剂能够以高达er(S:R) 99:1的不对称选择性促进acetophenone及其衍生物的氢化。最近在2025年，Bühl和Clarke的团队再次利用DFT计算揭示了PNN配体框架中可能影响活性和立体选择性的其他特征[8]，并强调了电子供体基团和空间体积的重要性，为配体设计提供了一个更通用的策略，并进一步证实了含有π键的底物的有益效果。

与酮类相比，亚胺通常被认为更难进行不对称氢化[8]、[9]。2019年，Kempe的团队首次报道了一种双金属K-MnH氢化物能够还原亚胺[5a]；几年后，Liu和Lan的团队发现了一种铝锰氢化物酰胺复合物‘HMn-NAl’，能够通过称为‘σ-电子诱导的亚胺极化’的过程实现类似的转化[9b]。随后，Liu和Lan报道了一种新的手性单金属PNN-锰催化剂，能够催化C=N键的氢化[4a]，特别是对于喹啉类底物，表现出优异的催化活性和高达97%的不对称选择性；后者归因于π-π相互作用。2022年，Liu的团队使用手性PNN-锰催化剂Mn9和Mn10实现了3H-吲哚的氢化，并展示了出色的产物产率和不对称选择性（示意图1b）[3a]。这些发展启发了一种新的锰前催化剂Mn11（示意图1b），通过修改PNN配体主链上的R基团，可以高选择性氢化一系列C-二烷基酮亚胺底物[3c]。 mechanism研究显示，更高的立体选择性和活性源于生成的受限手性双金属氢化物催化剂M?MnH（M = Na, K）的模块化组装，这一发现与Kempe团队报告的结果类似[9a]，涉及催化剂与底物之间的非共价协同作用[2c]。2023年，Clarke的团队还使用之前报道的Mn7（示意图1b）作为催化剂，实现了从indanone衍生物原位生成的亚胺的氢化，生成了高不对称选择性的氨基吲烷[3b]。

受Clarke的原始锰催化剂Mn6（示意图1b）的启发，我们团队开发了手性Mn1，其中的PNN螯合配体包含一个融合的六元碳环，并成功将其应用于酮类的氢化（示意图2）[2i]。值得注意的是，Mn1在一系列芳基-烷基酮的氢化中表现出比Mn6更高的选择性。例如，在acetophenone、4-Cl-acetophenone和2-Cl-acetophenone的氢化中，Mn1的ee值分别为81%、81%和82%[2i]，而Mn6分别为20%、18%和58%，Mn7分别为60%、80%和70%[2](l)、[2](m)。此外，Mn1还能催化propiophenone和4-Cl-propiophenone的氢化，ee值分别为76%和85%[2i]，而Mn7分别为68%和86%[2m]。然而，这一现象目前还没有合理的解释。

鉴于Mn1的表现优异，我们最近扩展了这一系列催化剂，包括Mn2至Mn5。实际上，Mn1至Mn5都能促进各种环状亚胺的氢化，包括生物碱myosmine（a1，示意图2）和各种吡咯啉衍生物，表现出高达99%的不对称选择性以及高效率（TON高达2850）[3e]。在a1的氢化中（bMn1-bMn5，示意图2），使用0.2 mol%的Mn1至Mn5时，实现了高转化率和高水平的S-nornicotine（S-b1）生成，但各催化剂之间的性能没有明显差异。然而，在0.05 mol%的浓度下，三种情况下的转化率都有所下降，其中Mn1的转化率仅为65%，但ee值仍然很高。值得注意的是，Mn2和Mn5仍能提供高转化率（96%和93%）并保持优异的ee值（cMn1-cMn5，示意图2）。

迄今为止，缺乏专门针对fusion-ringMn1 ? Mn5催化剂相对于Clarke的非fusion-ringMn6在氢化反应中性能提升原因的理论研究。因此，本研究通过详细的计算和实验研究了Mn1 ? Mn5催化亚胺氢化的机制，特别是H₂活化和氢转移步骤（示意图1a），并与Mn6的结果进行比较。重要的是，我们的结果不仅支持了先前的观察结果，即空间体积和PNN配体上的电子供体取代基对立体选择性和活性的影响，还首次提出了一种新的因素，我们称之为“fusion-ring配体效应”。

章节片段

fusion-ring Mn1与非fusion-ring Mn6在myosmine氢化中的比较

之前，我们报道了一类融合环状手性PNN-螯合锰(I)催化剂Mn1 ? Mn5，用于环状亚胺（包括myosmine及其吡咯啉衍生物）的氢化（示意图2），证明了它们具有优异的不对称选择性（高达99%）和高效率（TON高达2850）[3e]。实际上，Mn1家族成员的结构与Clarke的典型锰(I)催化剂Mn6[2l]非常相似，因为它包含了一个ferrocenyl修饰

结论

通过DFT计算、前沿轨道理论以及有针对性的实验，我们全面研究了PNN-螯合锰催化剂中配体结构对环状亚胺myosmine的不对称氢化的立体选择性和催化活性的影响。研究发现，在Mn1至Mn5中引入融合的六元环增强了三齿配体框架的刚性并减少了畸变。

CRediT作者贡献声明

Dexin Fu： 数据整理。Zhifeng Ma： 实验研究。Zheng Wang： 数据整理。Daoyu Quan： 数据整理。Jitao Yang： 实验研究。Qingbin Liu： 架构设计。Gregory A. Solan： 实验研究。Wen-Hua Sun： 项目管理和架构设计。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

河北省自然科学基金会（B2026204010）、河北省科技厅项目（22567622H）的支持。Z.M和Z.W感谢云南省基础研究项目（授权号202601AT070210）的资助。G.A.S感谢

联系信箱：

摘要

引言

章节片段

fusion-ring Mn1与非fusion-ring Mn6在myosmine氢化中的比较

结论

CRediT作者贡献声明

利益冲突声明

致谢

热点排行