囊性纤维化患者接受Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor治疗期间运动热应激下的热生理与感知反应

《Experimental Physiology》：Thermophysiological and perceptual responses to exercise heat stress in people with cystic fibrosis on Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor

　　

摘要：本研究旨在探讨接受Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI）治疗的囊性纤维化患者（pwCF）与健康对照者在运动热应激下的热生理与感知反应，并探索其对热应激的生活体验。这项混合方法、多研究项目包括：（i）一项实验室研究，其中pwCF（n = 6）和匹配对照（n = 6）在热环境（35°C，30%相对湿度）下以150和250 W·m?2的代谢产热完成两次30分钟自行车运动。测量指标包括汗液氯化钠浓度（[Na+Cl?]）、局部和全身出汗率、深部体温和皮肤温度、心率（HR）、前臂和手指皮肤血流量（SkBF）以及感知反应（劳累程度、热感觉和舒适度、口渴、热病症状指数（HISI））；（ii）一项试点电子调查（n = 30），探索自由生活状态下的出汗、热体验、水合和盐补充实践。实验室数据显示，汗液[Na+Cl?]（CON：45（36–106）mmol·L?1；pwCF：75（59–92）mmol·L?1，P = 0.45）、出汗率、深部体温和皮肤温度、HR、SkBF、感知劳累、热舒适度、热感觉或HISI均无显著差异（P > 0.05）。然而，pwCF在基线（P = 0.045）和30分钟运动后（P = 0.01）报告了更大的口渴感，尽管水合状态相当。调查回复表明，部分pwCF自开始ETI治疗后感知到出汗减少，但其盐补充未改变。接受ETI治疗的pwCF在运动热应激期间表现出与健康个体相当的热生理/感知反应。结合调查见解，这表明ETI可能降低了既往与热相关的脆弱性，并更好地为pwCF在炎热条件下的运动做好准备。需要更新的证据来完善盐替代和水合策略，现代化临床指导，并在气候变暖背景下支持安全的体育活动。

论文解读：囊性纤维化患者接受ETI治疗后的运动热应激反应研究

一、研究背景与问题

全球气温正以前所未有的速度上升，2024年成为有记录以来最热的一年，人类活动导致的气候变化也在推动更频繁和更极端的热浪事件。这一趋势对特定临床人群构成了显著的健康风险。囊性纤维化（CF）患者可能对热具有独特的脆弱性，这源于其汗腺生理学的已知紊乱以及潜在的体温调节异常。

在健康个体中，CF跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白在外分泌汗腺中作为氯离子（Cl^?）通道发挥作用，并调节上皮钠离子（Na⁺）通道，从而在出汗过程中实现钠和氯的有效重吸收。在CFTR调节剂疗法出现之前，pwCF的这一过程功能障碍导致汗液Na⁺Cl^?浓度显著升高，比健康个体高出3至5倍。传统上，过度的盐分丢失使pwCF易患低钠血症、脱水，并因皮肤盐分积累而降低蒸发散热能力，这些都可能损害体温调节并增加热相关疾病易感性。

尽管存在这种理论上的脆弱性，以及气候变化带来的日益紧迫性和规律体育活动对pwCF的重要性，但仅有40多年前的早期开创性研究全面考察了该人群在热环境中长时间运动时的体温调节反应。这些研究受到方法论局限的约束，当时的技术无法全面评估热应激下的体温调节反应，也未控制年龄、性别、身高、体重、体表面积（BSA）和代谢产热（MHP）等已知强烈影响热反应的变量。更重要的是，这些发现早于CFTR调节剂疗法的变革性时代。

CFTR调节剂，特别是Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI），从根本上重塑了CF的生理和行为格局。这些疗法改善了CFTR蛋白的产生和功能，显著降低了静息状态下的汗液[Cl^?]，并可能改变运动和热暴露期间的电解质丢失。首次，pwCF可能在汗液中丢失更少的盐分，这引发了关于盐补充建议是否仍然适当的关键问题。与此同时，呼吸健康、幸福感和运动能力的改善使许多pwCF能够参与更剧烈的体育活动和在户外度过更多时间，这些情境与更大的热暴露相关。然而，新兴证据表明并非所有生理系统都随ETI正常化，例如持续存在的血管内皮异常。综合这些变化，pwCF面临一个全新的热生理学格局。鉴于全球气温上升、运动参与增加以及调节剂时代缺乏描述pwCF体温调节或水合需求的当代数据，迫切需要现代、机制性和情境相关的研究。

二、研究设计与方法

研究人员开展了一项混合方法、多研究项目，包括实验室研究和试点电子调查两部分。

实验室研究为单中心、横断面观察性研究，在预注册于ClinicalTrials.gov（NCT05896488）后开展，并获得了英国南东苏格兰NHS研究伦理委员会01（22/SS/0102）和英国健康研究局的有利伦理意见。研究在朴茨茅斯大学极端环境实验室进行。共招募6名pwCF（4名成人，2名儿童/青少年）和6名年龄、性别、身高和体重匹配的健康对照者。pwCF的纳入标准包括确诊CF、稳定接受ETI治疗、年龄≥10岁、体重≥40kg。健康对照者需无慢性疾病、不吸烟、无运动禁忌症。样本量基于先前报道的pwCF与健康对照者在热环境中骑行运动时汗液[Na⁺]差异的先验功效计算确定，n = 12（每组6人）即可在α = 0.05时达到80%功效。

实验方案包括两次实验室访问。首次访问进行初步评估，包括身高、体重、BSA计算、肺功能测试和分级运动测试，以确定MHP和峰值摄氧量。第二次访问在气候控制环境舱（35°C，30%相对湿度）中进行，参与者休息30分钟后，以固定MHP（150和250 W·m^?2）完成两次连续30分钟骑行。测量指标包括汗液[Na⁺Cl^?]、局部和全身出汗率、核心和皮肤温度、心率（HR）、皮肤血流量（SkBF）以及感知反应。试点电子调查通过社交媒体平台全球分发，共30名pwCF（11名≥16岁pwCF和19名6-15岁pwCF的父母/监护人）完成调查，涵盖人口统计学信息、国际体育活动问卷、出汗/水合/热相关疾病体验以及膳食盐和电解质补充摄入。

三、研究结果

3.1 参与者特征

两组在年龄、身高、体重、BSA、体重指数、肺功能、峰值摄氧量或峰值功率输出方面均无显著差异，所有效应量均较小。

3.2 运动热应激下的体温调节反应

环境条件、MHP、工作负荷以及运动前后的水合状态在两组间无差异。

3.3 出汗反应

汗液[Na⁺Cl^?]在pwCF（75（59–92）mmol·L^?1）和健康对照（45（36–106）mmol·L^?1）之间无显著差异（P = 0.45）。背部局部出汗率在150 W·m^?2和250 W·m^?2下均无组间差异。前臂局部出汗率同样无显著差异。全身出汗率（WBSR）也无显著差异（CON：0.65 ± 0.19 L·h^?1；pwCF：0.63 ± 0.26 L·h^?1，P = 0.86）。

3.4 核心和平均皮肤温度

基线核心温度、峰值核心温度和核心温度变化量在两种MHP下均无组间差异。基线皮肤温度、峰值皮肤温度和皮肤温度变化量同样无显著差异。平均体温的各指标也无组间差异。

3.5 心血管反应

基线HR、平均和峰值HR在两种运动强度下均无显著差异。手指和前臂的SkBF在基线、平均和峰值水平上均保持可比。

3.6 感知反应

pwCF在基线（P = 0.045）和150 W·m^?2运动结束时（P = 0.01）的口渴感知显著高于对照。然而，在250 W·m^?2结束时口渴感知无显著差异。感知劳累、热舒适度、热感觉和热病症状指数（HISI）在基线和两种运动强度结束时均无显著组间差异。

3.7 电子调查

40%的pwCF报告自开始CFTR调节剂治疗后感知到出汗量变化，43.3%感知到汗液咸度变化。疲劳和口渴是最常报告的热相关疾病症状，抽筋、恶心、头晕、肌肉无力、头颈部热感、头晕目眩和口干在热环境中也普遍存在。40%的受访者报告自开始CFTR调节剂治疗后脱水或热相关疾病症状发生变化。36.7%的受访者服用盐补充剂，33.3%在食物中额外加盐，43.3%在休息、运动或热环境中饮用电解质饮料。63%的受访者报告自开始CFTR调节剂治疗后未调整盐摄入。

四、讨论与结论

实验室研究提供了首个受控生理学证据，表明接受ETI治疗的pwCF在热环境中以固定MHP长时间骑行时，其体温调节和大部分感知反应与健康匹配对照无差异。这一发现与CFTR调节剂疗法出现前的有限研究形成鲜明对比。先前唯一考察pwCF运动汗液[Na⁺Cl^?]的研究报告了显著升高的汗液[Na⁺Cl^?]，而本研究未发现组间差异，最合理的解释是ETI对汗腺功能的变革性影响。CFTR调节剂已被证明能显著降低静息汗液[Cl^?]，ETI治疗24周后降低60.9 mmol·L^?1。

电子调查显示，40%的pwCF报告自开始CFTR调节剂治疗后出汗量有感知差异，43.3%感知到汗液咸度差异，许多人感觉出汗减少和盐分丢失减少。这些感知很重要，因为汗液[Na⁺Cl^?]的降低如果未伴随相应的盐补充调整，可能增加过量盐摄入的风险。40%的受访者还报告了脱水或热相关疾病症状的变化，许多人表示有所改善。尽管有这些变化，63%的pwCF自开始CFTR调节剂治疗后未调整盐摄入。

实验室研究的一个新颖观察是pwCF在基线和热环境骑行期间的口渴感知增强。历史上，过度的汗液盐分丢失和减弱的体液高渗性削弱了口渴的高渗触发机制，增加了pwCF自主脱水的风险。ETI减少盐分丢失可能恢复正常的液体调节机制，增强口渴驱动并促进pwCF更好的水合习惯。然而，尿液渗透压在两组间无差异，表明口渴增强发生在无可测量的水合状态差异的情况下，这种分离表明感知变化可能反映改变的液体调节敏感性而非系统性脱水。

关于热散发机制，尽管先前研究报告pwCF在CFTR调节剂疗法前后均存在微血管和大血管功能障碍，但本研究发现接受ETI治疗的pwCF在固定MHP运动热应激期间的SkBF与健康匹配对照无差异，表明皮肤血管对热应激的反应可能保持完整。

这些发现对临床实践具有重要启示。历史上，pwCF汗液[Na⁺Cl^?]升高推动了盐补充指南，但当前建议在运动方面不一致且不具体，且不存在正式的运动特异性水合指南。CFTR调节剂疗法的引入使这一问题更加复杂。本研究发现表明，自调节剂前时代以来基本未变的水合和盐补充指南需要紧急重新评估。鉴于ETI可能将汗液[Na⁺Cl^?]恢复至与健康对照相当的水平，接受ETI的个体可能不再需要常规盐补充。事实上，过量盐摄入可能产生负面健康后果，如血压升高或肾功能受损。

结论：这些混合方法、多研究发现提供了对接受ETI治疗的pwCF热相关生理和自由生活感知与体验的首次全面评估。研究结果未发现接受ETI的pwCF在固定MHP率下热应激运动中出汗和体温调节反应异常的证据，与健康匹配对照相比无差异。此外，自由生活体验表明CFTR调节剂治疗后出汗模式和热病症状发生变化。这些结果挑战了关于CF中过量盐丢失的长期假设，并强调需要重新评估pwCF的水合和盐补充指南，考虑当前CFTR调节剂治疗方案。这项工作填补了紧迫的证据空白，对临床实践、患者安全和气候变暖背景下的热健康韧性具有直接影响。