综述：生长激素释放激素、生长激素与神经内分泌肿瘤

《Journal of Clinical & Translational Endocrinology》：Growth hormone-releasing hormone, growth hormone, and neuroendocrine tumors

　　

神经内分泌肿瘤（NETs）已知可产生生长激素（GH）和生长激素释放激素（GHRH），导致肢端肥大症。这些激素的异位分泌可引发极为罕见的异位肢端肥大症。继发于GHRH的异位肢端肥大症相较于GH相关的异位肢端肥大症得到了更广泛的研究。鉴于这些肿瘤极为罕见，目前尚缺乏针对其诊断和管理的全面指南。本章总结了关于这些NETs的临床表现、诊断和管理挑战的相关文献。由于异位肢端肥大症的临床特征与正位肢端肥大症并无差异，因此诊断常较困难，本文讨论了何时应保持高度临床怀疑。当怀疑异位分泌时，血清GHRH浓度是一种有用的诊断工具。一旦通过包括先进分子影像学在内的影像学手段确定了异位来源，治疗方案首选手术切除相应的NET。其他疗法包括使用生长抑素受体类似物，以及在辅助治疗或难治性病例中使用化疗或免疫疗法。

引言

神经内分泌肿瘤（NETs）是一组异质性肿瘤，可起源于多种组织。近年来，对这些肿瘤认识的提高以及先进的影像技术使得检出率上升。加拿大、欧洲和北美神经内分泌肿瘤学会提供了诊断和治疗这些肿瘤的最新指南。NETs可分泌多种肽类和激素，包括GH和GHRH。基于生长抑素受体的影像学检查通常用于NETs的诊断和分期。在这方面，需注意在没有NET的情况下，某些组织中也可能存在生长抑素受体表达及示踪剂摄取。放射性标记的生长抑素类似物治疗已发展为处理无法手术或已转移的NETs患者的一种方法，且¹⁷⁷Lu-DOTATATE肽受体放射性核素治疗对胃肠胰腺转移性NETs似乎有效。免疫疗法在各种癌症中的应用有所增加，针对NETs也有多项正在进行的试验。肺部NETs的发病率和发现率正在增加，而生长抑素类似物治疗仍是治疗的基石。

流行病学

肢端肥大症被认为是一种罕见疾病，年发病率低于每10万人0.2-1.1例，患病率约为每百万人60例。99%的病例为正位性，即垂体腺瘤所致，而垂体外的异位来源占所有病例的不到1%。异位肢端肥大症最常见的原因是外周GHRH分泌性肿瘤，而最罕见的是外周GH分泌性肿瘤。年龄分布范围为14至77岁，男女诊断时的平均年龄相当，但男性的诊断延迟时间比女性长约3.5年。由GH分泌性垂体腺瘤引起的肢端肥大症通常呈现均衡的女性与男性比例，然而，对于因GHRH分泌导致的异位肢端肥大症，高达70%的病例报告为女性患者。

异位肢端肥大症的历史方面

异位肢端肥大症早在20世纪50年代就已有文献报道。据研究人员所知，20世纪50年代末，Altmann和Shutz报告了首例对垂体照射无效的肢端肥大症病例，患者为一名患有支气管类癌的47岁女性，其肢端肥大症状在切除支气管肿块后得到改善。几年后的1961年，Weiss和Ingram报告了一例类似的异位肢端肥大症病例，患者为一名患有支气管类癌的45岁男性。1968年，从防腐尸体的咽部垂体中描述了人GH活性。随后的报告显示，蝶窦或咽旁窦肿瘤患者存在临床GH过量。Frohman等人于1980年从肺部和胰腺NETs中分离出一种具有GH释放活性的肽。此后不久，与胰腺NETs相关的异位肢端肥大症病例被陆续报告。

异位肢端肥大症的类型（按起源和激素分泌分类）

异位肢端肥大症继发于NETs在垂体以外分泌GH或GHRH。这些肿瘤可进一步分为颅内肿瘤和外周肿瘤。因此，引起异位肢端肥大症的肿瘤可分为以下四种类型：1）中枢性异位GH分泌性肿瘤；2）外周GH分泌性肿瘤；3）中枢性异位GHRH分泌性肿瘤；4）外周GHRH分泌性肿瘤。

异位GH分泌性肿瘤

截至2022年，文献中描述了21例由GH分泌性肿瘤引起的异位肢端肥大症。研究人员通过检索发现，截至2025年，共有30例由异位GH源引起的肢端肥大症，其中包括23例中枢性GH分泌性垂体以外肿瘤和7例外周GH分泌性肿瘤。在23例引起肢端肥大症的颅内异位肿瘤中，12例位于蝶窦，6例表现为斜坡肿块。大多数这些颅内异位肿瘤在影像学上显示垂体正常，其中8例显示空蝶鞍。在GH相关肢端肥大症的颅外来源中，有4例发生在肺部，1例在胰腺，1例在卵巢，还有1例为非霍奇金淋巴瘤。

异位GHRH分泌性肿瘤

自20世纪80年代初发现GHRH以来，已报告超过150例因中枢和外周GHRH分泌导致的异位肢端肥大症，其中最常见的部位是肺部和胰腺NETs。这与异位GH分泌性肿瘤形成对比，后者颅内异位产生的发生率至少是外周来源的3倍。在Zendran等人报告的1982年至2021年的127例GHRH相关异位肢端肥大症病例中，中枢性GHRH分泌性肿瘤包含27例，所有肿瘤均位于鞍区。至于78.7%的外周GHRH分泌病例，大部分起源于肺部（50%）和胰腺（35%）。超过一半的胰腺NETs病例与多发性内分泌腺瘤病1型综合征相关，并且更可能共分泌其他激素。其他罕见部位包括胃肠道、肾上腺、胸腺、肝脏、纵隔和腹膜后。一些肿瘤在体外通过免疫组织化学和放射免疫测定法显示表达GHRH，但未观察到或不明确是否存在临床肢端肥大症。

异位肢端肥大症的临床特征

异位肢端肥大症的表现与正位肢端肥大症相似，具有典型的GH过量临床症状，范围从肢端增大、软组织肿胀、多汗、皮肤增厚、头痛、关节痛、腕管综合征和多汗症，到晚期代谢并发症如高血压、2型糖尿病和睡眠呼吸暂停综合征。

何时怀疑异位肢端肥大症

在以下情况下应怀疑异位肢端肥大症：经生化确诊的肢端肥大症且影像学显示垂体正常的个体；经生化证实的肢端肥大症患者在成功的垂体手术后未见改善；以及已知患有非垂体肿瘤且表现为肢端肥大症的患者。

异位肢端肥大症的生化诊断

异位肢端肥大症的初始生化特征与垂体性肢端肥大症相同。这些检测包括测定IGF-1水平、GH水平和/或证明75g口服葡萄糖耐量试验后GH水平未被抑制。对于经生化确诊的肢端肥大症且影像学显示垂体正常的个体，下一步应通过获取循环GHRH血浆/血清水平来评估异位肢端肥大症，这在垂体性肢端肥大症中通常是检测不到的。由于NETs分化程度存在差异，GHRH水平不具相关性，不应用来确定疾病负担或肿瘤扩展程度。NETs分泌GHRH也可通过病理组织学检查确认。只有在排除了异位GHRH分泌后，才应考虑异位GH分泌性肿瘤。高催乳素血症并存并不少见。胰腺NETs更容易分泌其他激素。长期GHRH刺激导致的垂体增生在切除原发性肿瘤或用生长抑素受体配体治疗后是可逆的。显著的垂体增生也可能导致垂体卒中。

附加动态测试

由于一些异位肿瘤对促甲状腺激素释放激素、口服葡萄糖、胰岛素诱导的低血糖表现出反常反应，以及对给予外源性GHRH的反应迟钝，这些测试被认为是异位肢端肥大症的附加动态测试。然而，有时GH分泌性垂体大腺瘤也对TRH和葡萄糖表现出这种反常反应，因此限制了这些激发试验的使用。

影像学的应用——从CT扫描到分子及混合成像

在排除垂体肿瘤后，应通过影像技术定位异位来源。大多数肿瘤起源于胸腔和腹部，因此可通过增强CT扫描识别。如果未发现肿瘤，可使用MRI作为二线影像方式。引起肢端肥大症的肿瘤通常分化良好并表达生长抑素受体，特别是SSTR亚型2，因此可以使用奥曲肽显像进行定位。⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT被认为优于奥曲肽显像。另一种新兴的生长抑素类似物是¹⁸F标记的奥曲肽。尽管有这些影像方式，有时异位来源仍无法定位。内镜超声也可提供额外信息。

异位激素分泌的处理

目前尚无针对异位肢端肥大症治疗的具体指南。一旦生化诊断为异位肢端肥大症并通过影像定位来源，应首选手术切除肿瘤及可能的转移灶。不适合手术的患者可从生长抑素受体配体治疗中获益。术后GHRH水平被认为是GHRH相关异位肢端肥大症患者肿瘤状态的良好指标。其他治疗选择包括常规抗肿瘤疗法，如化疗、放疗、免疫疗法、转移灶的化疗栓塞、其他激素疗法如溴隐亭和卡麦角林以及靶向疗法。