《Journal of Environmental Sciences》：Potential involvement of the PPARγ–SCD1–ferroptosis axis in AgNPs-associated hepatotoxicity
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●AgNPs扰乱了肝脏脂质代谢，并诱导了铁死亡相关毒性。●AgNPs诱导SCD1上调，与脂质失调和铁死亡相关。●SCD1可能将脂质代谢与PPARγ通路及铁死亡相关损伤联系起来。●AgNPs暴露与胰岛素抵抗及2型糖尿病（T2DM）样改变有关。引言银纳米颗粒（AgNPs）因其强大
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AgNPs扰乱了肝脏脂质代谢，并诱导了铁死亡相关毒性。
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AgNPs诱导SCD1上调，与脂质失调和铁死亡相关。
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SCD1可能将脂质代谢与PPARγ通路及铁死亡相关损伤联系起来。
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AgNPs暴露与胰岛素抵抗及2型糖尿病（T2DM）样改变有关。
引言
银纳米颗粒（AgNPs）因其强大的广谱抗菌活性而被广泛应用的纳米材料，已广泛应用于医药、化妆品、食品保鲜与包装、纺织品涂层及环境治理等多个领域（Paul等，2023）。随着AgNPs生产和使用的快速扩展，其持续释放到水环境中已不可避免，引发了对其生态和健康风险日益增长的担忧。环境监测报告指出，马来西亚淡水系统中的AgNPs浓度为0.001–0.505 mg/L，而欧洲各废水处理厂的排放物中AgNPs含量高达1,700 ng/L，表明存在慢性环境暴露的可能性（Lazim等，2023；Ramirez等，2022）。
AgNPs具有很强的生物富集能力，可通过食物链在不同营养级之间转移，从而对水生生物造成毒理学风险。摄取后，AgNPs可通过循环系统转运至多个器官，其中肝脏是主要的蓄积部位（Rosário等，2022；Kakakhel等，2025）。体内和体外实验证据表明，AgNPs通过氧化应激、炎症反应和凋亡诱导肝毒性。Olugbod等（2023）报道，大鼠腹腔注射AgNPs后，碱性磷酸酶（ALP）、血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙二醛（MDA）水平升高，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，提示氧化性肝损伤。类似地，Assar等（2022）研究表明，AgNPs暴露通过TGFβ-1和α-SMA介导的凋亡及抗凋亡相关通路促进肝纤维化。
铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的受调控的细胞死亡过程，越来越多地被认为是组织损伤的重要机制（Kudarha等，2023）。过量的亚铁离子催化Fenton反应，促进活性氧（ROS）的过度生成、膜脂质过氧化及随后的细胞死亡（Lyu等，2023）。铁死亡也已被证明与多种肝脏疾病的发病机制有关，包括肝细胞癌、非酒精性脂肪肝病和肝纤维化（Mao等，2020；Zhu等，2023）。Guo等（2024）证明，铁死亡是克唑替尼诱导肝细胞死亡的主要机制，该机制依赖于STAT1 Ser727位点磷酸化及随后的Nrf2抗氧化通路的抑制。
我们之前的生物信息学分析整合GEO数据集GSE139560与铁死亡相关基因特征，提示AgNPs可能通过铁死亡诱导肝损伤（Zheng等，2024）。后续实验研究进一步证实，AgNPs在小鱼肝脏中触发了铁死亡反应，这些反应可被铁死亡抑制剂去铁胺（DFO）显著缓解，同时与共暴露的聚苯乙烯纳米塑料协同加重（Cheng等，2025）。此外，Wang等（2025）报道，AgNPs促进p62积累，通过抑制Keap1相互作用使Nrf2稳定，并下调下游抗氧化酶如NQO1和HO-1，从而促进肝细胞铁死亡。
小鱼是环境毒理学中确立的模型生物，与人类具有高度基因同源性，且肝脏结构和功能保守（Shishis等，2022；Liu等，2024）。受精后120小时，小鱼的肝脏与哺乳动物非常相似，使其成为研究肝毒性机制的有力模型（Goessling等，2015）。本研究在小鱼中系统地检验了铁死亡对AgNPs诱导肝毒性的贡献，以阐明分子调控网络并确定潜在的铁死亡靶向干预策略，以应对污染相关肝脏疾病。
章节摘要
小鱼饲养及2型糖尿病（T2DM）样模型的建立
野生型成年小鱼（AB品系）由国家小鱼资源中心提供。小鱼饲养于循环水系统中，温度保持在28.5 ± 0.5°C，pH值为6.8至7.5，光照周期为14 h光照/10 h黑暗。雌雄小鱼分缸饲养，每天投喂两次新鲜孵化的丰年虫。
为建立T2DM样模型（Wang等，2020），成年小鱼被分为两组：一个空白对照组维持在
AgNPs的表征
为表征AgNPs的理化性质，采用了多种分析技术。透射电子显微镜（TEM）显示，分散在超纯水中的AgNPs主要呈球形，分布均匀，平均直径约为5 nm（图1a）。动态光散射（DLS）分析表明，悬浮液中的水动力学尺寸略有增大，在超纯水中的平均直径为13.89 ± 1.23 nm，而在
讨论
本研究系统地研究了AgNPs在小鱼幼虫期和成年期诱导的肝毒性，并阐明了其潜在机制。基于我们此前的发现（Cheng等，2025），即AgNPs通过铁死亡诱导肝毒性，本研究进一步阐明了潜在的分子框架，并提出了PPARγ–SCD1–铁死亡相关信号通路可能参与AgNPs诱导的脂质代谢紊乱。值得注意的是，这些代谢
结论
本研究提供了证据，表明AgNPs可能扰乱脂质代谢并导致小鱼出现T2DM样代谢异常，其中可能涉及PPARγ–SCD1–铁死亡相关通路。通过对幼虫期和成年期的多维评估，结合通路特异性抑制剂和标志药物干预，我们全面表征了AgNPs暴露的毒理学效应及涉及的分子通路。AgNPs
利益冲突声明
作者声明，不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文所报告的工作。
伦理审批
所有实验程序均经苏州科技大学动物实验伦理委员会批准（USTS2024017）。
CRediT作者贡献声明
李小花：撰写—初稿，方法学，数据整理，概念构思。程英：方法学，形式分析。徐竹玲：形式分析。常润风：方法学。严金：撰写—审阅与编辑。王泽军：撰写—审阅与编辑。王雪冬：撰写—审阅与编辑。王慧丽：可视化，监督，资金获取。钱秋辉：监督，资金获取，概念构思。
利益冲突声明
作者声明，不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文所报告的工作。
致谢
本研究得到国家自然科学基金（批准号：32371705和22305167）和江苏省自然科学基金（批准号：BK20231341）的资助。
李小花|程英|徐竹玲|常润风|严金|王泽军|王雪冬|王慧丽|钱秋辉
