《Journal of Infection and Public Health》：Rising Global Threat of Hypervirulent
Klebsiella pneumoniae: Insights into Virulence Factors, Pathogenicity, and Molecular Mechanisms
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高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae）是一种具有独特表型和基因型特征的新型变异体，这些特征增强了其致病性和流行潜力，已成为严重的全球公共卫生紧急事件。即使是健康人群也可能感染高毒力肺炎克雷伯菌（hvKp）引
高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae）是一种具有独特表型和基因型特征的新型变异体，这些特征增强了其致病性和流行潜力，已成为严重的全球公共卫生紧急事件。即使是健康人群也可能感染高毒力肺炎克雷伯菌（hvKp）引起的侵袭性感染，其毒力高于经典肺炎克雷伯菌（cKp）。由于该菌定植于人体肠道，它能够传播并导致社区获得性疾病（如脑膜炎、眼内炎和肝脓肿）的严重发病率。为了增强其致病潜力，hvKp拥有一组独特的毒力因子，这些因子超越了抗生素耐药性。荚膜、菌毛、铁载体和脂多糖（LPS）是导致致病性的主要必需元件。铁载体是一类重要的次级代谢产物，在促进铁离子跨过细菌细胞膜转运至细胞质中发挥关键作用。本综述考察了多种有助于hvKp感染能力的毒力因子，包括多糖荚膜、生物被膜形成、铁载体产生（产气杆菌素、肠杆菌素、沙门菌素和耶尔森菌素），以及参与宿主细胞定植和致病性的黏附素。此外，本综述还评估了毒力调控基因在平衡抗生素耐药性和致病性方面的具体作用。理解这些毒力基因及其机制对于制定有效的诊断、预防和治疗策略以应对hvKp致病性不断升级的威胁至关重要。这是一篇新颖且有影响力的综述，不仅应描述毒力因子和致病性，还应强调理解这些机制如何为开发针对高毒力肺炎克雷伯菌（hvKp）的新型治疗策略提供信息。
Discovery and epidemiology of hypervirulent K. pneumoniae (hvKp)
hvKp最初在台湾被报道，随后在全世界范围内报道增多，主要流行于东亚和东南亚，如中国、台湾、韩国和伊朗。中国多中心研究显示，22.8%的侵袭性K. pneumoniae感染与高毒力菌株相关；该地区超过90%的化脓性肝脓肿与hvKp有关。西方国家检出率较低但在上升，美国约6%–8%的临床K. pneumoniae分离株携带hvKp。多重耐药高毒力菌株（MDR-hvKp）在中国日益增多，ST11与碳青霉烯耐药广泛相关。卡塔尔的研究表明ST383和ST231是主要的碳青霉烯耐药hvKp谱系，并通过全基因组测序证实了医院间的克隆传播。这提示需要强大的流行病学监测和基因监测。
Diseases associated with hvKp
hvKp于1980年首次被鉴定为隐源性肝脓肿的病原体。感染常表现为发热、寒战、白细胞增多和腹痛。高毒力菌株可引起肝脓肿、肺炎、眼内炎、脑膜炎、坏死性筋膜炎、肌内脓肿、脓毒性关节炎、骨髓炎、深颈部感染、皮肤软组织感染、泌尿系统受累和菌血症等。内源性眼内炎是hvKp感染的严重并发症，约5%的感染者发生。hvKp还可引起原发或转移性脑膜炎，并可能并发脑室炎、硬膜外脓肿和硬膜下积脓。在台湾，hvKp是坏死性筋膜炎的常见病因之一。菌血症是hvKp感染最常见的并发症之一，通常无明确原发感染灶；心内膜炎罕见但可由血源性途径引起。
Virulence profiles of hypervirulent K. pneumoniae
K. pneumoniae引起感染需要突破宿主的生化和机械屏障，并逃避免疫监视。主要毒力因子包括高黏液表型、荚膜多糖、铁载体、脂多糖、产杆菌素、菌毛和生物被膜形成能力。多数关键毒力因子由质粒或可移动遗传元件编码，水平基因转移是驱动高毒力表型的重要机制。
Capsular production and hypermucoviscosity (HMV)
荚膜是细菌表面的一层松散黏液层，主要由重复聚糖异聚体构成，由染色体cps位点的wzi、wzc、wzx、wzy等基因编码。荚膜过表达可抵抗吞噬、抑制补体沉积和膜攻击复合物形成，从而增强抗血清杀菌活性。K1和K2血清型占hvKp分离株的70%以上，其荚膜不含甘露糖，可逃避巨噬细胞凝集素介导的吞噬。高黏液表型由荚膜过度产生引起，受rmpA、rmpA2、rmpC和rmpD等基因调控，这些基因通常位于毒力质粒上。非荚膜菌株则通过增加表面多糖产生和生物被膜形成来适应环境。
Iron acquisition by the siderophore system
铁是宿主和细菌代谢的重要元素，但胞外游离铁浓度极低。铁载体是低分子量铁螯合剂，由K. pneumoniae合成并分泌，以高亲和力结合铁并转运进入细菌。hvKp产生四种主要铁载体：aerobactin、enterobactin、salmochelin和yersiniabactin。cKp通常只产生enterobactin和yersiniabactin，而hvKp还合成aerobactin和salmochelin。约90%的hvKp铁载体为aerobactin，因此其可作为可靠生物标志物。Enterobactin对铁亲和力最高，但可被宿主脂质运载蛋白-2失活；hvKp通过携带aerobactin、salmochelin和yersiniabactin来逃逸宿主的营养免疫限制，从而在宿主体内生存和扩散。
Lipopolysaccharide (LPS)
LPS是所有革兰阴性菌外膜的重要组分，由O抗原、核心多糖和脂质A组成。LPS具有双重作用：一方面通过脂质A激活TLR4信号，促进细胞因子和趋化因子产生，从而激活中性粒细胞和巨噬细胞清除感染；另一方面，K1、K10、K16等荚膜血清型可掩盖LPS，逃避免疫识别。不同感染部位脂质A结构可发生改变，如肺部的2-羟基酰基修饰可降低炎症反应并增强毒力。全长O抗原（光滑型LPS）可抵抗补体介导的杀伤，而粗糙型LPS则易被补体攻击。
Outer membrane proteins (OMPs)
K. pneumoniae的致病机制涉及多种外膜蛋白，如murein脂蛋白、外膜蛋白A（OmpA）和肽聚糖相关脂蛋白。OmpA可与宿主支气管上皮细胞、组织巨噬细胞和树突状细胞结合，诱导细胞因子分泌，并通过LOX1受体激活TLR2信号。OmpA缺失突变体在小鼠肺炎模型中表现为毒力减弱，且肺部IL-8、TNF-α和IL-6水平升高。不同临床菌株可能因其他毒力因子如LPS和荚膜的参与而表现不同。
Porins
K. pneumoniae表达主要孔蛋白OmpK35和OmpK36，允许亲水性物质和抗生素通过。缺失OmpK36可增加对β-内酰胺类和碳青霉烯类的敏感性，并降低致病性；缺失OmpK35对耐药性和致病性无显著影响。同时缺失OmpK35/36可使头孢吡肟和美罗培南的最低抑菌浓度（MIC）提高8～16倍。
Pumps and Transporters
K. pneumoniae通过RND家族外排泵产生固有抗菌药物耐药性，其中最具代表性的是AcrAB-TolC三组分系统，由内膜蛋白AcrB、周质蛋白AcrA和外膜通道TolC组成。AcrB缺失突变体对β-内酰胺类和碳青霉烯类更敏感，且在肺部载菌量降低，提示AcrB增强细菌在肺部的适应性和致病力。
Colibactin
Colibactin是由携带pks基因岛的K. pneumoniae产生的基因毒性代谢物。pks岛包含聚酮合酶、非核糖体肽合成酶及相关修饰酶。高毒力K1血清型菌株中pks位点检出率可达66%–100%。Colibactin可导致DNA损伤，可能破坏宿主细胞稳定性和免疫反应，从而为hvKp提供生存优势。
Peg-344
peg-344是hvKp相关的遗传标志物，编码一个推测的内膜转运蛋白。动物模型研究表明，peg-344对hvKp在肺和肝脏感染中的完整毒力是必需的，但其缺失并不影响系统性感染形成，提示其在器官特异性致病性中发挥有限作用。
Type 6 Secretion System (T6SS)
T6SS是hvKp菌株中发现的一种独特分子机制，结构类似收缩性纳米注射器，可将毒性效应蛋白直接递送至宿主真核细胞或竞争性细菌中，从而促进细菌间竞争和宿主细胞破坏，增强细菌的定植和环境耐受能力。
Fimbriae
K. pneumoniae通过菌毛介导黏附，主要分1型和3型菌毛。1型菌毛由FimA构成主体，FimH为尖端黏附素，可与D-甘露糖化糖蛋白结合，参与尿路感染中膀胱上皮细胞侵袭和生物被膜形成。3型菌毛呈螺旋状，与细胞外基质蛋白如IV型和V型胶原结合，在导管表面生物被膜形成中发挥重要作用。1型菌毛在生物被膜形成中的作用仍有争议。
Biofilm formation
生物被膜是细菌在固体表面或医疗装置内形成的结构化群落，包裹在自产的胞外聚合物基质中，主要含多糖、DNA和蛋白质。K. pneumoniae生物被膜常见于导管和医疗设备内衬，其形成主要依赖荚膜多糖和3型菌毛。生物被膜形成过程包括可逆附着、不可逆附着、微菌落形成、成熟和散播等阶段。约45%的临床分离株
