金刚烷修饰的 konamine 金属配合物：抗癌活性与治疗潜力

《Journal of Inorganic Biochemistry》：Adamantane-appended koneramine metal complexes: anticancer activity and therapeutic potential

　　

摘要

金刚烷类化合物因其多样的治疗潜力和疏水特性，在药物发现领域引起了广泛关注，使其能够在广泛的药物类别中进行结构修饰。其独特的结构和理化性质继续使其成为新药设计与开发中的宝贵资源。在此，我们报告了三种新金属配合物的合成，这些配合物源自一种金刚烷取代的三齿科内拉明配体（L^kAd），分别与Cu(II)、Zn(II)和Fe(III)配位。这些配合物表现出良好的稳定性，并通过电喷雾电离质谱（ESI-MS）、核共振磁波谱和单晶X射线衍射（SCXRD）分析进行了全面表征。[Cu(L^kAd)Cl₂]、[Zn(L^kAd)Cl₂]和[Fe(L^kAd)Cl₃]配合物的晶体结构显示，Cu(II)和Zn(II)离子分别占据畸变的三角双锥和畸变的四方锥几何构型，而Fe(III)则采用畸变的八面体配位环境。三种金属配合物均被评估了针对一种人癌细胞系——人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231和非癌性人胚胎肾细胞（HEK-293）的抗增殖活性。

引言

药用无机化学探索金属离子的治疗和诊断用途，利用其形成带电物种的能力，以多种配位几何构型和电子性质与生物分子结合[1]。锌和铜等过渡金属发挥着重要的生物学作用，包括酶功能和氧化还原反应，这些作用可被利用于抗癌药物设计[1]a), [2]。金属配合物提供结构多样性和可调的配位环境，与传统有机药物相比增强了选择性和活性[3]。锌是一种必需微量元素，调节多个细胞过程，如凋亡，其作用因细胞类型和锌浓度而异[4]。细胞内锌水平和转运蛋白表达的改变与癌症进展和转移有关，使锌基化合物成为抗癌治疗的有前景候选药物[4]g), [5]。锌配位配合物也被证明可以抑制蛋白酶体活性并诱导前列腺癌细胞凋亡，这可能是由于其有利的配体交换动力学和离子相互作用[6]。铜以Cu⁺和Cu²⁺两种氧化态存在，促进氧化还原反应并支持血管生成，这些在肿瘤环境中往往升高[7]。使用二硫仑等螯合剂靶向铜可导致配合物的形成，选择性抑制肿瘤蛋白酶体并触发凋亡，从而导致体内肿瘤生长的显著抑制[7]d), [8]。这些发现共同突显了锌基和铜基配合物在癌症治疗中选择性金属药物开发方面的潜力。

金刚烷是一种刚性的、高度亲脂性的碳氢化合物，已成为金属基抗癌药物开发中的重要结构特征。其庞大的疏水性提高了膜通透性，导致细胞摄取和活性增强，从而提高了细胞摄取和整体活性[9]。尽管大多数早期研究专注于铂基药物，但金刚烷的优势不仅限于铂，还延伸至其他过渡金属体系[10]。金刚烷修饰的铂配合物显示出增强的摄取能力和克服某些常见耐药机制的能力[11]。这些配合物可以通过DNA依赖和DNA非依赖途径发挥作用。金刚烷还与基因表达改变、干扰Hsp90等蛋白质折叠系统以及调节p53等关键蛋白有关[12]。这些效应可能有助于更广泛的细胞毒性活性，包括缺乏功能性p53的肿瘤[13]。

含有氨基金刚烷配体的亲脂性金刚烷配合物显示出持续的细胞毒性和增强的细胞摄取，包括在顺铂耐药癌细胞中的活性，支持其治疗相关性[14]。铜和锌NNN配合物通过诱导凋亡和ROS生成显示出强效的抗癌作用，同时对正常细胞保持低毒性[15]。这些效应已延伸至金刚烷偶联的NNN配体体系，与铜和锌配位，导致增强和选择性的抗癌活性。在胶质母细胞瘤模型中，Cu(II)和Cu(I)金刚烷基-吡唑基配合物在细胞毒性方面优于顺铂，同时对非癌细胞显示出降低的毒性[16]。同样，铜和锌的金刚烷基吡啶基腙配合物显示出有前景的活性和有利的配位几何构型，突显了配体设计对生物学响应的影响[17]。除细胞毒性外，含金刚烷的金属配合物已被证明可以影响细胞周期进程，通常导致S期积累，表明干扰DNA合成或修复[18]。它们增强细胞对凋亡诱导通路的响应的能力，如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），进一步支持其在较低剂量下实现治疗效果的潜力[19]。总之，这些发现突显了金刚烷在更有效和更灵活的金属基抗癌药物设计中日益增长的重要性。

科内拉明是一类新开发的三齿配体，衍生自广泛使用的二吡啶甲基胺（dipica）骨架[20]。与传统dipica配体不同，科内拉明通过其独特的设计提供更强的结构多样性，包括一个半缩氨基醚骨架、两个手性中心以及一个不参与金属配位但可作为功能修饰位点的第四氮（N4）[21]。这些配体通常通过立体选择性的单步反应合成，涉及单N取代的乙二胺和2-吡啶甲醛，在醇或巯基的存在下进行[22]。早期科内拉明骨架含有脆弱的半缩氨基醚键，限制了其稳定性。为解决这一问题，后来开发了一种更稳健的变体（L-H），其中半缩氨基醚被亚甲基桥取代，而不改变配位区域，显著增强了配体骨架的化学稳定性[23]。我们的团队一直致力于开发灵活可调的基于科内拉明的三齿配体，这些配体已被用于生成过渡金属配合物，应用于金属离子传感、细胞成像、抗菌研究和小分子活化[22], [23], [24]。

在本工作中，我们通过在N4位置连接金刚烷基扩展了科内拉明配体的范围。在N4处引入金刚烷不会干扰N1-N3金属结合区域，但引入了额外的空间和电子特性。使用这种修饰后的配体，合成了一系列Zn(II)、Cu(II)和Fe(III)配合物，并进行了全面表征。这些配合物保留了三齿配位模式，并为生物无机化学提供了新的可能性，特别是对于具有提高稳定性和生物学相关性的金属基体系。在与高恶性度的三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231筛选时，它们表现出中等的细胞毒性。与顺铂相比，顺铂对非癌性HEK-293具有高度毒性（IC₅₀ 2.38 ± 0.28 μM），这些配合物，尤其是铜配合物，对HEK-293显示出明显较低的毒性（IC₅₀ 13.46 ± 1.80 μM），提示更有利的安全边际，这可能对进一步的治疗开发有利。这些观察结果表明这些配合物具有作为未来抗肿瘤药物的强大前景，能够杀死癌细胞。

各节摘要

L^kAd、[Cu(L^kAd)Cl₂]、[Zn(L^kAd)Cl₂]和[Fe(L^kAd)Cl₃]的合成与表征

金刚烷取代的科内拉明配体（L^kAd）通过逐步法合成，首先进行金刚烷-2-基-乙二胺与2-吡啶甲醛的反应，随后用NaBH₄还原，然后在氮气氛下的甲醇中用另一当量的2-吡啶甲醛处理（方案1）。然后将该配体与金属盐（CuCl₂·2H₂O、无水ZnCl₂和无水FeCl₃）反应，以得到相应的金属配合物[Cu(L^kAd)Cl₂]、[Zn(L

结论

在本研究中，我们成功合成并表征了一系列过渡金属配合物，这些配合物源自一种含有金刚烷基的三齿N,N,N-供体科内拉明基配体。该配体与Cu(II)、Zn(II)和Fe(III)表现出有效的配位，形成稳定的配合物，并通过单晶X射线衍射进行了结构确认，确认了每个金属中心具有明确的配位几何构型。元素分析进一步支持了

实验方法

L^kAd及其金属配合物的详细合成步骤和晶体学表征数据见支持信息。

作者贡献声明

Amandeep Srivastav：方法论、调查、正式分析、数据整理、撰写——原稿。Sayari Dewan：方法论、调查、正式分析、数据整理、撰写——原稿。Himanshu Sonker：方法论、调查、正式分析、数据整理、撰写——原稿。Ritika Gautam：方法论、正式分析、概念构思、撰写——审阅与编辑、撰写——原稿。Raja Angamuthu：可视化、验证、监督、资源，

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

本工作的资金支持来自印度地球科学部（MOES/CCR/PALEO-08/2015）和印度科学与工程研究委员会（CRG/2020/ 001708）。A. S.、S. D.和H. S.感谢印度教育部提供的奖学金。

Amandeep Srivastav|Sayari Dewan|Himanshu Sonker|Ritika Gautam|Raja Angamuthu

印度理工学院坎普尔分校化学系，坎普尔，208016，印度