移植物 IL-33/ST2 信号通过调控心脏驻留细胞功能促进心脏同种异体移植血管病

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：Graft IL-33/ST2 signaling promotes cardiac allograft vasculopathy by modulating cardiac resident cell function

　　# 摘要要点- 移植物特异性 ST2 缺失可减轻心脏移植血管病变。- IL-33/ST2 信号通路可直接激活心脏驻留细胞，使其增殖并分泌促炎/促纤维化细胞因子。- 移植物中 ST2 的敲除阻断了 IL-33 对移植物驻留细胞的致病作用，而不影响其在受者免疫细胞中的调节功能。## 引言尽管心脏移植（HTx）术后的短期预后取得了显著改善，但长期移植物存活仍受限于心脏移植血管病变（CAV）——这是一种进行性血管病变，在移植后 10 年内影响 30–50% 的受者 [1], [2]。CAV 以弥漫性内膜增生、血管重塑和管腔狭窄为特征，由免疫介导的内皮损伤和适应不良的修复机制驱动 [3], [4]。目前的治疗策略，包括他汀类和 mTOR 抑制剂，在阻止 CAV 进展方面疗效有限，这凸显了阐明其潜在机制的迫切需求 [5]。移植物内皮细胞（ECs）是 CAV 发病机制的核心介导者，既是同种异体免疫反应的目标，也是血管炎症的启动者 [6]。作为非专职抗原呈递细胞，ECs 通过上调黏附分子和趋化因子来触发供者特异性抗体的产生并招募受者免疫细胞 [7]。活化的 ECs 进一步促进血管平滑肌细胞（SMC）的增殖和迁移，加剧内膜增厚 [8]。与此同时，浸润的免疫细胞分泌促纤维化细胞因子（如 TGF-β1），驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞（α-SMA?）转分化和细胞外基质的过度沉积 [9]，从而加速冠脉纤维化和移植物功能障碍。白细胞介素-33（IL-33）是 IL-1 细胞因子家族的成员，在心脏和血管系统中构成性、广泛表达，尤其存在于成纤维细胞、平滑肌细胞和心肌细胞中 [10]。在组织损伤或应激条件下，IL-33 从细胞核中释放，作为一种报警信号，并通过其受体 ST2 发挥作用；ST2 在免疫细胞和心脏驻留细胞中均有广泛表达 [11], [12], [13]。IL-33/ST2 轴在心脏移植物排斥中发挥双重作用：既抑制促炎性巨噬细胞 [14]，又激活内皮细胞以促进免疫细胞招募 [15], [16]。我们此前的研究进一步表明，IL-33/ST2 信号在心脏驻留细胞与受者免疫细胞中可能发挥不同的调控作用 [17]。与心脏移植中的这些发现一致，IL-33/ST2 信号已被证明可促进动脉粥样硬化中的内皮活化 [18]、肺动脉高压中的血管重塑 [19]，以及非移植状态下的纤维化反应 [20]。该信号通路也被认为与肾脏和肝脏移植排斥有关 [21], [22]。然而，其精确的细胞特异性机制和分子调控网络仍不清楚，有待进一步研究。在此，我们证明移植物 ST2 缺失减轻了内膜增生和纤维化，KEGG 分析显示排斥相关基因下调。IL-33 可增强 EC 增殖并上调黏附分子、趋化因子和促炎性细胞因子。相反，移植物中的 ST2 缺失减轻了免疫细胞浸润。值得注意的是，经 IL-33 刺激的 EC 的条件培养基增强了 SMC 的增殖和迁移。此外，IL-33 驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化并促进胶原产生。综上，这些发现表明 IL-33/ST2 信号激活心脏驻留细胞，加剧炎症、免疫细胞招募和纤维化，从而加速 CAV 的进展。## 章节摘要### 实验动物C57（B6，H-2?）小鼠和 *St2* 基因敲除（*St2*?/?）小鼠均为 C57BL/6 背景。B6·C-H-2??12KhEg（bm12，H-2??12）小鼠是 B6 品系小鼠，由 MHC-II I-A? 分子自发突变产生 [23]，购自 Jackson 实验室。C57 和 bm12 小鼠在遗传背景上相同，但在 MHC-II I-A? 分子的表达上存在差异。8–10 周龄雄性小鼠（25–30 克）饲养于无特定病原体（SPF）条件下，使用标准光照、气候、饲料和饮水条件。实验小鼠……### 移植物 ST2 缺失减轻移植血管病变和 α-SMA 表达为阐明移植物 IL-33/ST2 信号在 CAV 发病机制中的作用，我们建立了小鼠慢性排斥模型（C57 → bm12）。与同系对照（bm12 → bm12）相比，C57 同种异体移植在移植后 8 周时出现显著的内膜增生、血管狭窄和炎症浸润。有趣的是，ST2 缺失的移植物（*St2*?/? → bm12）表现出明显减轻的血管重塑（图 1A、B）。为直接评估纤维化程度，我们进行了刚果红染色……### 讨论同种异体心脏移植仍是终末期心脏病的优选确定性治疗方法 [28]。尽管每年心脏移植手术数量不断增加，但大多数移植物在约 10 年内会因慢性排斥而发生功能衰退 [1]。在排斥反应期间，ECs 遭受免疫攻击，导致血管通透性增加和细胞因子释放，进而招募受者来源的免疫细胞，包括 T 细胞、B 细胞、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞和 NK 细胞，共同驱动……### CRediT 作者贡献声明**Mengya Jiao（焦梦雅）：** 写作——原稿撰写、调查研究、数据整理。**Xuhuan Tang（唐旭桓）：** 调查研究、数据整理。**Zhenggang Zhang（张正刚）：** 写作——原稿撰写、调查研究、概念构思。**Shiwang Liu（刘世旺）：** 方法学、调查研究、正式分析。**Na Zhang（张娜）：** 验证、调查研究。**Zhigang Qian（钱志刚）：** 方法学、正式分析。**Anqi Fan（樊安琪）：** 方法学、调查研究。**Feng Zhang（张锋）：** 正式分析、数据整理。**Fan Yang（杨帆）：** 验证、方法学。**Chenchen Wang（王辰辰）：** 项目监督。**Zheng Tan（谭正）：** 软件。**Fang Zheng（郑峰）**### 关于写作过程中使用生成式人工智能和 AI 辅助技术的声明本研究未借助 AI 辅助完成，仅在语法和拼写校对方面使用了 AI。## 利益冲突声明作者声明不存在利益冲突。## 致谢本研究由中国国家自然科学基金（82171761 和 31670876）、江西省自然科学基金（20252BAC200113）以及江西省免疫学与炎症重点实验室（2024SSY06251）资助。**作者名单：** Mengya Jiao｜Xuhuan Tang｜Zhenggang Zhang｜Shiwang Liu｜Na Zhang｜Zhigang Qian｜Anqi Fan｜Feng Zhang｜Fan Yang｜Chenchen Wang｜Zheng Tan｜Fang Zheng