综述：Xanomeline与曲司氯铵的作用机制、临床及转化科学研究

《Clinical and Translational Science》：Xanomeline and Trospium Chloride: Mechanism of Action, Clinical, and Translational Science

　　

摘要 Xanomeline-曲司氯铵（Cobenfy，原名KarXT）是一种首创的口服中枢M1/M4毒蕈碱受体激动剂，获批用于治疗成人精神分裂症。Cobenfy代表了治疗范式的转变，其通过避免直接的D2多巴胺受体阻断，显著降低了标准第一代和第二代抗精神病药物所见的代谢、锥体外系及镇静副作用负担。曲司氯铵是一种外周毒蕈碱拮抗剂，其血脑屏障穿透能力可忽略不计。Cobenfy与曲司氯铵共配制，以尽量减少由xanomeline引起的外周胆碱能效应。在空腹条件下，xanomeline和曲司氯铵分别在2小时和1小时达到峰值血浆浓度（Tmax），最大浓度（Cmax）分别为1955和5787 pg/mL。虽然食物摄入不改变xanomeline的药代动力学，但会使曲司氯铵的Cmax降低约70%。Xanomeline具有较大的分布容积（10800 L），并由多种细胞色素P450（CYP）酶代谢。曲司氯铵是P-糖蛋白（P-gp）底物，85%经粪便排泄。在III期临床试验（EMERGENT-2、EMERGENT-3）中，与安慰剂相比，Cobenfy显著降低了PANSS总分（最小二乘均值差分别为-9.6和-8.4；p＜0.0001）。治疗中出现的不良事件主要为轻至中度，主要为短暂性恶心（19%）、便秘（17%）、消化不良（15%）和呕吐（14%）。因不良事件导致的停药率较低（6.2%对安慰剂组5.2%），且Cobenfy与常规抗精神病药物所见的体重增加、锥体外系症状或心代谢风险无关。

1 引言

精神分裂症是一种慢性且严重的神经发育障碍，全球约有2400万人受累。该病与预期寿命显著缩短相关——患者可能比普通人群早死15-20年，全因死亡率增加3.7倍。心血管疾病是首要死因，约占自然死亡的三分之一，其次是肺炎和慢性阻塞性肺疾病；自杀具有最高的病因特异性死亡率比。精神分裂症的临床表现以阳性症状（幻觉、妄想、思维紊乱/行为紊乱）和阴性症状（情感迟钝、言语贫乏、意志缺乏、快感缺失、社交退缩）为特征，导致进行性功能衰退。在过去70年中，所有FDA批准的抗精神病药物均依赖多巴胺受体阻断、多巴胺受体部分激动或5-羟色胺5-HT2A受体拮抗。这些药物靶向纹状体、前额叶皮层、海马、丘脑和前扣带回皮层等区域。虽然第一代和第二代抗精神病药物在治疗阳性症状方面表现出稳健的疗效，但其对认知或阴性症状的影响仍然较弱。此外，常规抗精神病药物具有显著负担，包括严重镇静、代谢综合征、高催乳素血症、QT间期延长以及迟发性运动障碍等锥体外系症状（EPS）。Cobenfy（xanomeline-曲司氯铵，原名KarXT）突显了与传统基于多巴胺治疗不同的替代机制。它是一种口服固定剂量组合，由毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂xanomeline酒石酸盐和外周限制性毒蕈碱拮抗剂曲司氯铵组成。本综述重点介绍Cobenfy的监管状态、作用机制、临床和药理学特征以及关键临床试验。

2 药物监管批准

Cobenfy是一种首创的口服固定剂量毒蕈碱激动剂/拮抗剂组合，获批用于治疗成人精神分裂症。FDA于2024年9月基于五项核心临床试验数据给予完全监管批准：三项为期5周的随机、双盲、安慰剂对照急性疗效研究（NCT03697252、NCT04659161、NCT04738123）和两项为期52周的开放标签扩展试验（NCT04659174、NCT04820309）。曲司氯铵是已知的毒蕈碱拮抗剂，此前已获FDA批准用于治疗膀胱过度活动症（批准NDA021595，商品名Sanctura，艾尔建）。曲司氯铵与xanomeline的组合开发旨在通过减少外周胆碱能副作用，使xanomeline能够达到治疗剂量。

3 作用机制

毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）家族属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，广泛表达于中枢神经系统和外周组织，包括心脏、平滑肌和胰腺。这些受体调节记忆、平滑肌功能、心脏功能、行为和学习的调节。mAChR家族包含五种毒蕈碱受体亚型，命名为M1至M5。M1、M3和M5亚型是与Gq蛋白偶联的刺激性受体，而M2和M4是与G_i蛋白偶联的抑制性受体。M1和M4亚型在纹状体、海马和额-扣带皮层高度富集，其在精神分裂症患者中的表达水平降低。神经影像学研究显示皮质和纹状体毒蕈碱水平降低，与认知缺陷和阳性症状相关。M1激活被认为可增强NMDA信号传导和突触可塑性，与学习和记忆相关，而M4激活被假设可抑制D1纹状体神经元并调节多巴胺释放。有研究提出毒蕈碱激动可能在不直接拮抗D2的情况下抑制阳性症状，但这一机制仍在研究中。

Xanomeline作为M1（K_i=10 nM）和M4（K_i=7 nM）受体的优先激动剂发挥作用。Xanomeline也能以较低亲和力结合M2、M3和M5受体（K_i分别为12 nM、17 nM、22 nM）。尽管xanomeline具有优先的M1/M4活性，其最初用于阿尔茨海默病开发的计划因外周胆碱能不良反应而中止，包括胃肠运动亢进、恶心、出汗、唾液分泌增加、心动过缓和尿急。为克服这一问题，加入了曲司氯铵。作为一种带电荷的季铵胺，曲司氯铵不能穿过血脑屏障，仅限于外周组织。Xanomeline与曲司氯铵的组合使胆碱能不良事件与xanomeline单药治疗相比减少了多达46%。

在细胞内水平，xanomeline与M1受体结合并激活Gq/11通路，激活磷脂酶C和磷脂酰肌醇三磷酸级联反应。这产生第二信使二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），增加细胞内Ca²⁺释放和蛋白激酶C表达，产生整体兴奋性信号级联，被认为有助于增强认知。对于M4受体，与G_i/o蛋白偶联使腺苷酸环化酶失活，降低环磷酸腺苷（cAMP）水平和蛋白激酶A表达。该抑制性级联被假设可下调多巴胺能信号过度活跃，从而有助于治疗阳性症状。

4 药代动力学/药效学（PK/PD）特征

4.1 吸收、分布、代谢、消除（ADME）

Cobenfy的药代动力学特征已在1项II期临床试验（NCT03697252）、2项III期临床试验（NCT04659161、NCT04738123）和2项52周开放标签扩展试验（NCT04659174、NCT04820309）中得到表征，涵盖批准的剂量范围，即每日两次（BID）口服100 mg/20 mg至125 mg/30 mg。口服给药后，xanomeline和曲司氯铵在空腹条件下达到峰值血浆浓度（T_max）的时间分别约为2小时和1小时。曲司氯铵在稳态峰值血浆浓度下具有不可检测的中枢神经系统穿透性。虽然食物摄入对xanomeline药代动力学影响极小，但显著改变了曲司氯铵的暴露量。在低脂和高脂餐食条件下，曲司氯铵的T_max延长至3小时，而C_max和AUC分别下降70%-75%和85%-90%。

Xanomeline具有较大的分布容积（10800 L）和95%的血浆蛋白结合率，表明尽管未结合血浆分数相对较小，但组织分布广泛。它不是主要摄取或外排转运体的底物，包括P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）、有机阴离子转运体（OAT1和OAT3）、有机阳离子转运体（OCT1和OCT2）以及多药和毒素外排蛋白（MATE1和MATE2K）。缺乏P-gp和BCRP外排倾向，加上其高组织分布，支持有效的血脑屏障穿透和持续的中枢神经系统暴露，因为未结合部分扩散进入大脑而无需主动转运介导的清除。相比之下，曲司氯铵是P-gp的底物，并且是季铵化合物，促进主动外排至外周并限制其通过血脑屏障的被动扩散。因此，xanomeline尽管全身可用性有限，仍保持中枢暴露，而外周限制性的曲司氯铵则最小化外周胆碱能不良反应。

关于消除，xanomeline主要通过尿液（78%）和粪便（12%）以大多为非活性代谢物的形式消除，清除率为1950 L/h，半衰期为5小时。Xanomeline由CYP2D6、CYP2B6、CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19以及黄素单加氧酶FMO1和FMO3代谢。曲司氯铵通过粪便（85%）和尿液（6%）消除，清除率为29 L/h，半衰期为6小时。曲司氯铵被假设通过酯水解代谢，形成苯乙醇酸和氮杂螺降托烷醇，随后进行葡萄糖醛酸结合，但尚未完全表征。尽管共配制，两种药物在药代动力学上保持独立。

轻度肾功能损害会增加两种药物的暴露量，但由于安全性与正常肾功能相当，无需调整剂量。然而，肝功能损害对xanomeline的影响不成比例，轻度损害时暴露量增加2.6倍，中度损害时更多，而曲司氯铵受影响极小。因此，Cobenfy不推荐用于轻度肝功能损害，并禁用于中度/重度肝功能损害。

4.2 特殊人群

Cobenfy表现出剂量比例药代动力学，产生可预测的较高xanomeline和曲司氯铵水平，但高个体间变异性导致100 mg/20 mg和125 mg/30 mg剂量之间AUC_0-12存在显著重叠。Xanomeline和曲司氯铵无需基于体重、种族或年龄的剂量调整。Cobenfy不推荐用于中度（eGFR：30至＜60 mL/min）至重度（eGFR：≤30 mL/min）肾功能损害和轻度（Child-Pugh A级）肝功能损害患者。禁用于中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B级或C级）、尿潴留和未经治疗的窄角型青光眼患者。老年患者评估的最大批准剂量为100 mg/20 mg BID。儿科患者中的安全性和有效性尚不明确。证据基础受研究人群限制。EMERGENT试验纳入18-65岁无显著合并症的成人，因此没有儿科、老年或妊娠人群的数据。这种新机制引发的安全性考虑无法从现有抗精神病药物数据中外推。虽然避免直接多巴胺拮抗可能带来代谢获益，但毒蕈碱激动和抗胆碱能效应引起对胃肠道效应、心动过速和尿潴留的担忧。

4.3 药物-药物相互作用

在全身水平，xanomeline和曲司氯铵不抑制或诱导主要CYP酶或转运体。由于xanomeline由多种CYP酶代谢，临床上显著的药物-药物相互作用可能性较低。在肠道水平，xanomeline抑制CYP3A4和P-gp。在全身和肠道水平，曲司氯铵是所有主要CYP酶和主要药物转运体的非抑制剂和非诱导剂。因此，Cobenfy的核心临床建议是主动监测不良反应和潜在的药物-药物相互作用（DDIs）。当Cobenfy与强CYP2D6抑制剂、通过主动肾小管分泌消除的药物或其他胆碱能或毒蕈碱药物联合给药时，建议密切监测。

4.4 暴露-反应

暴露-反应分析检查了具有不良事件（AE）的受试者比例与xanomeline和曲司氯铵暴露之间的关系。安全性评估针对至少5%受试者经历的事件。只有便秘（16%）和口干（7.8%）的频率＞5%。虽然较高的xanomeline暴露与PANSS总分的更大改善相关，但剂量变化之间未观察到临床疗效的有意义差异。在高达125 mg/30 mg Cobenfy每日两次的剂量下，对QTc间期无临床相关影响。在II期和III期研究中，单变量暴露-反应分析结果显示，xanomeline的事件前C_avg与便秘概率之间存在统计学显著的暴露-反应关系。这些发现表明，事件前xanomeline或曲司氯铵C_avg较高的受试者似乎便秘或口干发生率较低。此外，125/30和100/20 mg剂量水平之间便秘或口干的发生率没有明显差异。暴露-耐受性分析结果不提示曲司氯铵暴露与便秘或口干受试者比例之间存在正向暴露-反应关系。另一个考虑因素是，这些分析仅涵盖临床给药和滴定方案所达到的相对狭窄暴露范围。缺乏明确的暴露-反应关系不应被解释为耐受性与暴露更广泛地独立，而是研究范围内暴露差异可能不足以揭示这种关系。从机制上讲，虽然观察到的曲司氯铵暴露-反应关系最初可能看起来违反直觉，但很可能随着两种组分浓度的增加，xanomeline减轻曲司氯铵介导的抗胆碱能不良作用的能力超过了曲司氯铵介导的效应。这种明显的分离值得解释。在EMERGENT试验中，胃肠道不良事件在第1-2周最常见，尽管持续剂量递增和稳态暴露，但仍下降。几种互补机制可能解释这一点。首先，曲司氯铵作为一种外周限制性拮抗剂，中枢神经系统穿透极小，与xanomeline共同递增，在保持中枢M1/M4激活的同时维持外周阻断。其次，激动剂诱导的受体脱敏和下调在毒蕈碱受体生物学中已充分确立，可能允许外周胃肠道受体在最初几周内适应，尽管药物暴露增加，仍减弱胃肠道不良效应。最后，滴定方案可能利用适应期，将维持剂量延迟至脱敏开始。这些机制共同可能解释为什么胃肠道事件早期达到峰值并在持续暴露下减少。

5 关键临床试验

评估Cobenfy安全性和有效性的关键临床研究包括I期健康志愿者研究（NCT02831231）、II期EMERGENT-1（NCT03697252）、III期EMERGENT-2（NCT04659161）和EMERGENT-3（NCT04738123），以及52周开放标签扩展研究EMERGENT-4（NCT04659174）和EMERGENT-5（NCT04820309）。在EMERGENT-2和EMERGENT-3中，与安慰剂相比，PANSS总分的最小二乘（LS）平均差异分别为-9.6（95% CI：-13.9，-5.2，p＜0.0001）和-8.4（95% CI：-12.4，-4.3，p＜0.0001）。

在III期临床试验（EMERGENT-2和EMERGENT-3）中，短期疗效研究和长期安全性研究用于评估Cobenfy安全性。在5周试验中，抗胆碱能治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生在35.0%的Cobenfy治疗受试者中（安慰剂为14.9%），主要为便秘（17.1%）、消化不良（15.3%）、口干（5.0%）、头晕（4.7%）、视力模糊（2.4%）、心动过速（2.4%）和排尿困难/尿潴留（各0.3%）。促胆碱能TEAEs影响32.4%（安慰剂为9.9%），主要为恶心（18.5%）、呕吐（13.5%）、胃食管反流病（GERD）（4.1%）、嗜睡（3.8%）、唾液分泌过多（2.1%）和多汗症（1.8%）。长期研究结果一致，报告便秘（15.4%）、口干（9.3%）、消化不良（8.3%）、头晕（7.1%）、心动过速（2.2%）、视力模糊（2.1%）、尿潴留（1.9%）和排尿困难（0.4%）、恶心（18.4%）、呕吐（16.8%）、腹泻（8.0%）、嗜睡（4.7%）、多汗症（3.3%）、GERD（2.8%）和唾液分泌过多（2.7%）。值得注意的是，Cobenfy与标准抗精神病药物的心血管或脑血管风险无关（如体重增加、高血糖、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗）。

5.1 汇总安全性分析

一项汇总分析结合了3项为期5周的II期试验（EMERGENT-1、2和3），在683名患有急性精神病的成人精神分裂症患者中检查了Cobenfy的安全性和耐受性，采用每日两次灵活剂量（最大xanomeline 125 mg/曲司氯铵30 mg）。Cobenfy与安慰剂相比显著降低了PANSS总分。虽然Cobenfy的TEAE率较高（51.4%对安慰剂29.7%），但因AE导致的停药率较低且相当（Cobenfy 6.2%，安慰剂5.2%）。常见AE与Cobenfy的毒蕈碱和胆碱能特征一致，主要为轻至中度、短暂性胃肠道症状（恶心19%、便秘17%、消化不良15%、呕吐14%）。锥体外系症状可忽略不计（0.6%，安慰剂0%）。Cobenfy治疗患者体重增加较少（＞7%体重；5.2%对安慰剂11.2%），无高血糖、血红蛋白A1c（HbA1c）升高或高脂血症。迄今为止，尚无安慰剂对照的维持或长期研究评估长期疗效。

6 临床疗效和安全性总结

总体而言，Cobenfy在II期和两项III期（NCT04659161和NCT04738123）试验中显示出显著优于安慰剂的疗效，从基线到第5周PANSS总分的平均改善更大。Cobenfy总体耐受性良好。最常见的AE（＞10%发生率）——恶心、呕吐、消化不良、便秘和头痛——与xanomeline和曲司氯铵的胆碱能/抗胆碱能效应一致。事后分析显示这些AE不具有剂量依赖性。大多数为轻至中度，在最初7天内报告，并在试验完成时消退。

严重不良事件（SAEs）不常见。在短期试验中，2名Cobenfy治疗个体和1名安慰剂治疗个体出现自杀意念。在长期研究中，4名个体报告自杀意念，有1次自杀未遂。在长期安全性研究中，仅5%的个体报告SAEs，其中仅3%为精神疾病，约1%为感染，其余SAEs在系统器官类别中分布广泛，可能与Cobenfy无关。

7 局限性

仍存在几个重要的证据缺口。首先，治疗反应的持久性尚未完全表征。所有安慰剂对照疗效数据均来自5周试验，未进行随机停药或复发预防研究。52周开放标签EMERGENT-4和EMERGENT-5研究提示持续改善，但缺乏对照且脱落显著（完成率分别为21.8%和48.9%），使持久复发预防仍是一个悬而未决的问题。

其次，Xanomeline/曲司氯铵与现有抗精神病药物治疗的比较有效性尚未确立。在一项包含593项RCT的网络荟萃分析中，xanomeline/曲司氯铵在急性精神分裂症所有抗精神病药物中疗效排名前三分之一，同时避免多巴胺阻断不良事件（体重增加、EPS、催乳素升高）。排名靠前的药物——氯氮平、氨磺必利、奥氮平和利培酮——均以中小效应量优于至少三种其他抗精神病药物。然而，尚无将Cobenfy与任何已确立抗精神病药物进行头对头比较的试验完成；因此，需要直接研究来确认这种耐受性特征是否能转化为长期有效性。

第三，真实世界依从性是重要考虑因素。口服抗精神病药物依从性普遍不理想，Cobenfy每日两次、依赖空腹的给药方式可能比每日一次药物增加障碍。早期胃肠道效应常见，可能驱动早期停药。第四，成本效益仍不确定，因为尚未发表每QALY成本分析。缺乏长效注射制剂可能限制其对依从性为主要治疗挑战患者的适用性。

总之，这些缺口并不削弱EMERGENT项目的意义，但强调需要更好地定义Cobenfy在更广泛精神分裂症治疗格局中的最佳角色。

8 未来展望

Cobenfy代表了精神分裂症治疗从传统多巴胺拮抗剂抗精神病药物的机制转变。正在进行的临床试验正在评估其在更广泛人群、适应症和制剂中的潜在应用。III期EMERGENT TEEN试验（NCT07288567）评估KarXT（Cobenfy）在青少年（13-17岁）精神分裂症患者中的安全性和有效性。对于首发和早期精神分裂症，一项IV期临床试验（NCT06923891）评估24周治疗满意度、有效性和耐受性。此外，一项I期开放标签研究（NCT07061288）正在评估KarXT长效注射制剂在精神分裂症主要诊断参与者中的安全性、药代动力学因素和耐受性。这些研究标志着扩大Cobenfy人群可及性和制剂选择的努力。一种具有类似机制靶点的药物是emraclidine，一种高选择性M4毒蕈碱受体正变构调节剂（PAM）。Emraclidine在早期研究中显示出良好的安全性特征，但需要更大人群进一步评估。尽管耐受性良好，emraclidine在II期EMPOWER试验中未能证明疗效，这引发了重要问题：单独的M4选择性调节是否足以产生抗精神病效应，或者是否需要xanomeline的M1/M4联合激动及其在M4上的双重正构/变构相互作用来实现治疗活性。

此外，潜在毒蕈碱受体缺陷亚组（25%-44%的患者）的识别提示生物标志物引导的靶向治疗最终可能成为可能，尽管这仍是推测性的。未来研究方向包括对照维持和头对头试验、真实世界有效性和依从性研究、阐明M1与M4对症状域的贡献，以及开发具有改善选择性、有效性和耐受性的下一代药物。

在精神分裂症之外，Cobenfy正在被评估用于治疗阿尔茨海默病相关激越，两项III期试验ADAGIO-1（NCT07011732）和ADAGIO-2（NCT07011745），以及双相I型障碍急性躁狂发作的III期BALSAM-2试验（NCT06951711）。总体而言，这些管线将毒蕈碱药物定位为跨精神疾病和神经认知障碍的多功能治疗药物。