儿童癫痫中培单方治疗与联合治疗对敌意和攻击行为风险的影响：一项采用嵌套病例对照设计的日本上市后数据库研究

《Epileptic Disorders》：Risk of hostility and aggression with perampanel monotherapy versus combination therapy in pediatric epilepsy: A Japanese post-marketing database study using a nested case–control design

　　

目的：比较接受培单药（perampanel monotherapy）或与其他抗癫痫药物（antiseizure medications, ASMs）联合治疗的局灶性起痫（focal-onset seizures, FOS）、伴或不伴局灶至双侧强直阵挛发作（focal to bilateral tonic–clonic seizures, FBTCS）儿童中，敌意和攻击相关不良事件的发生率。 方法：本研究使用整合理赔数据、电子病历和诊断程序组合（Diagnosis Procedure Combination, DPC）数据的日本真实世界数据库，并结合研究特定的医师报告结局。纳入年龄为4–11岁、因FOS伴或不伴FBTCS接受perampanel治疗的儿童。采用嵌套病例对照设计，并在调整基线协变量后，比较perampanel单药与其他ASMs联合治疗下敌意和攻击相关不良事件的发生风险。 结果：在纳入主要分析集的158例前瞻性收集患者中，10例（6.3%）发生了14例次敌意和攻击相关不良事件，包括易激惹（n=5）、攻击行为（n=5）、愤怒（n=2）、焦虑（n=1）和幻觉（n=1）。perampanel单药治疗与联合其他ASMs治疗之间，敌意或攻击的发生风险无显著差异。次要分析和敏感性分析证实了结果的稳健性。 意义：常规儿科实践中perampanel的安全性特征与既往临床试验数据一致。敌意和攻击相关不良事件仍需警惕，但单药与联合治疗发生率无差异。该研究证明了将医师报告结局整合进上市后监测真实世界数据库的可行性，可提供超出标准医疗信息的详细洞察。

研究背景方面，癫痫是儿童常见神经系统疾病，常表现为局灶性起痫（focal-onset seizures, FOS），伴或不伴局灶至 bilateral 强直阵挛发作（focal to bilateral tonic–clonic seizures, FBTCS）。培单药（perampanel）为口服选择性非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA）受体拮抗剂，已被批准用于≥4岁FOS伴或不伴FBTCS患儿的单药或添加治疗。既往临床研究显示，低龄儿童使用perampanel后敌意和攻击相关精神不良事件更常见，但其他抗癫痫药物（antiseizure medications, ASMs）和中枢神经药物也可引起激越、愤怒、敌意、冲动和易激惹。已有回顾性资料显示，合并使用ASMs数量少与行为不良事件增多存在趋势，但儿科人群中perampanel单药与联合治疗对敌意和攻击相关不良事件风险是否不同仍不明确。日本追加批准perampanel用于4–12岁及单药治疗后，这一比较风险的不确定性成为本研究动因。研究人员旨在比较4–11岁FOS伴或不伴FBTCS儿童中perampanel单药与联合治疗的敌意和攻击相关不良事件风险，并探索上市后数据库研究中整合医师报告结局的新机制。

本研究论文发表于《Epileptic Disorders》。研究人员开展了一项观察性上市后数据库研究，采用嵌套病例对照设计，利用日本Real-World-Data数据库整合电子病历、理赔数据和诊断程序组合（Diagnosis Procedure Combination, DPC）数据，并通过Wisdom Cultivator System采集研究特定医师报告结局。结论为：perampanel单药与联合其他ASMs治疗在敌意和攻击相关不良事件风险上无显著差异；真实世界安全性与临床试验一致；将医师报告结局纳入上市后数据库监测具有可行性。

关键技术方法上，研究人员使用日本Real-World-Data数据库与Wisdom Cultivator System采集的前瞻性和回顾性患儿队列，年龄4–11岁、因FOS伴或不伴FBTCS使用perampanel；以MedDRA敌意/攻击标准查询及焦虑、幻觉等首选术语定义结局；按首次perampanel处方到结局时间、性别、年龄组匹配病例与对照，并以条件多重 logistic 回归调整可能诱发敌意和攻击的合并症、用药前敌意攻击史及索引日perampanel日剂量；通过前瞻性集、回顾性集及合并集做次要与敏感性分析，并将持续处方宽限期由28天扩至3个月验证稳健性。

3 RESULTS 患者方面，Analysis Set 1共158例，病例10例、对照50例；病例中用药前敌意和攻击史比例高于对照，合并可能危险行为合并症者低于对照，索引日perampanel剂量相近。大多数病例与对照均当前使用其他ASMs，病例中联用2种及以上ASMs较对照更常见。

3.2 Primary analysis 主要分析中，158例发生10例敌意和攻击相关不良事件，发生率6.3%，事件含易激惹、攻击、愤怒、焦虑、幻觉；调整协变量后，当前使用其他ASMs、近期使用、既往使用加未使用分组与当前使用参照组相比，风险均无统计学显著差异。

3.3 Secondary analysis 次要分析将既往使用与未使用ASMs分开，仍无显著差异；在限定的可能诱发敌意和攻击ASMs亚组中，病例当前联用此类ASMs比例高于对照，但风险比较仍无显著差异。

3.4 Sensitivity analyses 敏感性分析中，Analysis Set 2、Analysis Set 3以及将宽限期设为3个月后的Analysis Set 1，均显示perampanel单药与联合治疗间敌意和攻击相关不良事件风险无显著差异，结果与主要分析一致。

讨论部分总结为：研究人员指出单药与联合治疗风险无差异，真实世界数据库结合医师报告结局是上市后研究方法学进展；6.3%的发生率低于perampanel临床试验报道，但与其他儿童ASMs如左乙拉西坦添加治疗研究相近；研究优势在于日本上市后数据库框架中首次系统获取医师观察，合并标准医疗信息与特定研究数据，报告负担低于传统方法；局限包括理赔数据固有约束、选择与残差混杂可能、样本较小、医师报告主观性、机构局限及缺正式心理评估。

结论部分翻译为：本研究中常规临床实践下perampanel的安全性特征与临床试验发现一致。攻击行为仍是perampanel儿科患者需警惕的已知不良事件，但单药与联合治疗在敌意或攻击相关不良事件方面未发现特殊问题。本研究数据库调查方法代表了一种将医师报告结局整合进上市后数据库监测的新路径，其创新在于纳入了保险理赔数据或电子病历等传统来源无法捕获的数据。