摘要
腹膜转移（PM）是晚期胃癌（GC）患者死亡的主要原因，但其潜在机制仍未明确。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）已成为肿瘤进展的关键介质，但癌细胞如何调节NETs的形成以促进腹膜转移尚不清楚。本研究探讨了去泛素化酶USP48在该过程中的作用。我们分析了合并或非合并腹膜转移的胃癌患者组织中USP48的表达水平。为评估USP48在NETs形成和转移中的功能作用，我们采用了一系列体外和体内模型，包括共培养体系、皮下异种移植模型和腹膜播散模型。通过共免疫沉淀、泛素化试验和蛋白质稳定性分析来检测分子间的相互作用。USP48在胃癌组织中显著高表达，在腹膜转移样本中表达水平最高，且与不良预后相关。敲低USP48后，胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭及与腹膜间皮细胞的粘附能力均受到抑制，而经NETs条件培养基处理后可逆转上述效应。机制上，USP48直接与警报素S100A9相互作用并对其进行去泛素化，从而增强其稳定性和分泌。随后，中性粒细胞中的晚期糖基化终末产物受体（RAGE）和Toll样受体4（TLR4）被S100A9激活，诱导中性粒细胞形成NETs。在体内，敲低USP48抑制了肿瘤生长、NETs形成及腹膜转移，而S100A9过表达则逆转了这些效应。我们的研究揭示了一条新的USP48/S100A9轴，通过该轴胃癌细胞驱动NETs形成以促进腹膜转移。该通路可能成为预防和治疗胃癌腹膜转移的一种有前景的治疗策略。
图文摘要
USP48在伴有腹膜转移的胃癌组织中特异性上调，并通过稳定警报素S100A9作为转移的核心驱动因素发挥作用。这种稳定化启动了一条分子级联反应，涉及TLR4/RAGE的激活，进而诱导NETs形成，从而创建一个促转移微环境，促进肿瘤生长和腹膜播散。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
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