《The FASEB Journal》：Endocrine–Metabolic Crosstalk Between Diabetes Mellitus and Hypothyroidism: From Network Mechanisms to Translational Stratification
糖尿病（Diabetes mellitus, DM）与甲状腺功能减退症（Hypothyroidism, HypoT）是常见的内分泌-代谢疾病，二者常同时存在，形成一种生物学上复杂的共病状态，而非简单的临床重叠。越来越多的证据表明，DM-HypoT共病源于胰岛素作用、甲状腺激素信号传导、免疫-炎症调控及细胞能量感知之间的相互紊乱。甲状腺激素缺乏可能损害葡萄糖利用、促进胰岛素抵抗并加重代谢应激，而糖尿病相关的高胰岛素血症、氧化应激及慢性炎症可能扰乱下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴活性、甲状腺激素合成及外周激素活化。亚临床甲状腺功能减退症（SCH）可能代表该相互作用中的早期生化表型，且常与肥胖和代谢综合征（MetS）相交织。其他生物学节点，包括肠道菌群失调、微量元素失衡、AGE-RAGE信号及组织特异性线粒体功能障碍，可能进一步放大内分泌-代谢失调。然而，因果层级、组织特异性、表型异质性及应答患者亚群仍未完全明确。本综述综合了当前的流行病学与机制学证据，提出了一个整合的胰岛-免疫-肠道-甲状腺轴框架，以支持DM-HypoT共病的机制知情风险分层、生物标志物开发及转化干预策略。
1 引言
糖尿病（DM）与甲状腺功能减退症（HypoT）是最常见的内分泌-代谢疾病之一，且日益被认为是生物学上相互关联而非单纯共存的疾病。2022年全球约有8.28亿成年人患有DM。甲状腺功能障碍影响普通人群的10%-15%，在DM患者中更为常见，尤其是1型糖尿病（T1DM）患者，其患病率可能超过30%。DM-HypoT共病并非简单的双向相互作用，而被认为是由重叠的遗传、免疫、代谢及环境因素驱动的多因素疾病。
DM-HypoT共病的发展受共享易感因素影响。DM与HypoT共享多个免疫易感基因，包括HLA、CTLA4和PTPN22，提示存在共同的遗传-免疫学基础。肥胖作为共享代谢应激源，可能通过脂肪因子驱动的炎症通路进一步加剧胰岛素抵抗和甲状腺功能障碍。
早期研究常将HypoT视为DM的并发症，而越来越多的证据支持双向的代谢-内分泌相互作用。甲状腺激素缺乏可能损害葡萄糖摄取、促进胰岛素抵抗并扰乱脂质代谢。反之，糖尿病相关的高胰岛素血症、代谢应激和慢性炎症可能抑制HPT轴活性、损害甲状腺激素合成并改变外周甲状腺激素活化。
潜在机制汇聚点之一是细胞能量感知通路（特别是AMPK-mTOR信号）与HPT轴之间耦合的破坏。AMPK信号受损可能削弱HPT轴反馈调节、改变组织甲状腺激素生物活性并加重系统性代谢功能障碍。
这种机制相互作用伴随显著的临床后果。DM-HypoT共病与较差的血糖控制及心血管疾病、慢性肾脏病、感染和死亡率增加相关。在妊娠和老年人群中，还与不良胎儿结局、认知功能下降和生活质量降低相关。
2 DM与HypoT的病理生理机制
2.1 共享遗传背景
桥本甲状腺炎（HT）是HypoT最常见的原因，而T1DM是典型的器官特异性自身免疫性内分泌疾病。流行病学证据表明两者之间存在强关联：15%-30%的T1DM患者甲状腺自身抗体阳性，部分进展为临床甲状腺功能减退症（OH）；而HT患者发生T1DM的风险也增加，支持共享的免疫遗传易感性。
遗传学上，人类白细胞抗原（HLA）位点被广泛认为是T1DM和HT的核心共享易感区域。在T1DM中，HLA约占遗传风险的33%-50%，最强的关联见于HLA-DR和HLA-DQ。DR3-DQ2和DR4-DQ8单倍型被一致认为是高风险单倍型，而DR15-DQ6在多个种族人群中显示稳定的保护效应。在HypoT谱系中，HLA区域同样是主要易感位点，DR3-DQ2是最一致支持的风险单倍型。
在HLA位点之外，多个非HLA免疫调节基因，包括CTLA4、PTPN22、FOXP3和IL2RA，也参与T1DM与HypoT的共享遗传结构。这些基因涉及抗原呈递、T细胞活化、抑制性共刺激和调节性T细胞稳态。这些位点的功能变异可能降低免疫耐受阈值并促进跨器官自身免疫，为胰岛和甲状腺损伤的共存提供了遗传基础。
2.2 免疫学机制
DM与HypoT的共病不仅与遗传易感性相关，还与免疫失调驱动的跨器官自身免疫反应密切相关。T1DM患者中自身免疫性甲状腺疾病（AITD）患病率显著升高，支持胰岛自身免疫与甲状腺定向自身免疫之间存在共享的免疫病理学基础。
机制上，增强的Th1/Th17反应及调节性T细胞（Treg）缺陷通过JAK/STAT等通路维持炎症激活并介导胰腺β细胞和甲状腺滤泡细胞损伤。同时，异常抗原呈递、表位扩展和M1巨噬细胞极化可能维持慢性炎症微环境并促进免疫跨内分泌组织传播。体液免疫方面，甲状腺自身抗体进一步放大组织损伤，并作为临床可检测的甲状腺定向自身免疫标志物。
因此，T1DM-HypoT共病可被视为一种跨器官自身免疫过程，源于遗传易感性、由T细胞失衡驱动并由体液免疫放大。
2.3 内分泌机制
在这一免疫代谢调控框架内，胰岛素与甲状腺激素信号之间的相互失调构成DM-HypoT共病的内分泌核心。
从甲状腺到胰岛的角度，T3作为主要生物活性甲状腺激素，通过支持胰岛素分泌和促进外周组织GLUT4介导的葡萄糖摄取来维持β细胞功能和系统性胰岛素敏感性。在HypoT中，T3作用减弱可能损害β细胞反应性和外周葡萄糖利用，而升高的TSH可能通过SOCS3介导的胰岛素信号抑制进一步加重胰岛素抵抗。
从胰岛到甲状腺的角度，胰岛素信号可促进DIO2介导的T4向T3转化。在胰岛素抵抗状态下，SOCS3和JNK信号的持续激活，连同内质网（ER）应激和氧化应激，可能加重胰岛素信号损伤并扰乱甲状腺激素代谢，包括外周T4向T3转化。
甲状腺功能障碍与胰岛素抵抗共同形成自我强化的病理反馈环路，破坏激素稳态、细胞能量感知和组织水平代谢适应。
3 甲状腺功能障碍与DM发生风险
3.1 甲状腺激素改变与T2DM风险的双向关联
甲状腺功能障碍可能通过多层次调控代谢应激、炎症信号和胰岛素作用来影响T2DM发生风险。在HypoT状态下，即使游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）保持在正常范围内，升高的TSH在实验环境中也被报道可诱导ER应激和慢性低度炎症。这种反应可能促进M1巨噬细胞极化，并通过JNK/SOCS3激活抑制IRS-1-PI3K-Akt通路，从而降低胰岛素敏感性并增加代偿性β细胞过度激活。
反之，甲状腺功能亢进可能通过增强肝脏糖异生和糖原分解、过度脂解伴游离脂肪酸（FFA）积累以及增加氧化/ER应激来加速代谢失衡，所有这些均可损害胰岛素信号并促进β细胞功能障碍。
3.2 亚临床甲状腺功能减退症与糖尿病风险
3.2.1 分子与代谢机制
作为HypoT谱系中的早期生化表型，亚临床甲状腺功能减退症（SCH）以TSH持续升高为特征，与炎症和应激相关通路激活、IRS-1-PI3K-Akt信号抑制及GLUT4转位减少相关，从而损害外周胰岛素敏感性。NF-κB/JNK信号的同步激活可能进一步放大炎症反应。
代谢上，TSH升高与AMPK-PRDM16-PGC-1α轴活性降低、白色脂肪向棕色脂肪转化受损、线粒体氧化能力下降及能量消耗减少相关。这些改变可能促进脂肪因子失衡和促炎细胞因子释放，形成炎症、胰岛素信号损伤和代谢失调的正反馈循环。
3.2.2 流行病学与人群水平证据
横断面研究显示，SCH个体表现出比甲状腺功能正常对照更高的空腹胰岛素水平和HOMA-IR指数，提示早期胰岛素抵抗。前瞻性队列进一步证明，即使在参考范围内较高的TSH水平也与未来T2DM风险增加相关。
性别和肥胖可能修饰这种关联。SCH与胰岛素抵抗的关系在女性中通常更强，尤其是超重或肥胖女性，而男性的代谢改变较不明显。
慢性低度炎症被认为是连接TSH升高与代谢失调的重要介质。人群研究报道，SCH尤其是女性和肥胖或糖耐量受损个体，与循环炎症介质增加相关。
4 DM对甲状腺疾病的影响
4.1 T1DM患者自身免疫性甲状腺疾病的致病机制
T1DM与AITD经常共存，反映了遗传易感性、免疫失衡和环境触发因素的联合效应。T1DM的遗传风险因素不仅影响T细胞免疫耐受阈值，还可能促进针对多个内分泌器官抗原的免疫交叉反应。例如，高风险HLA II类单倍型可呈递来自胰岛和甲状腺的抗原肽，使T1DM患者更可能产生甲状腺自身抗体。
环境因素也可能促进DM-HypoT共病，尤其是病毒感染。柯萨奇B组病毒（CVB）与胰腺β细胞和甲状腺组织的免疫介导损伤有关。此外，维生素D和微量元素缺乏、肠道菌群失衡及表观遗传失调可能进一步削弱免疫耐受并增加自身免疫反应易感性。
4.2 T2DM患者中HypoT患病率的性别和种族差异
T2DM与HypoT的关联在不同性别、年龄和种族群体中存在差异。HypoT在女性T2DM患者中更普遍，尤其是绝经后女性和老年人。种族层面，T2DM中的甲状腺功能障碍在亚洲和中东人群中似乎更普遍。
4.3 DM与SCH通过代谢综合征的相互机制
代谢综合征（MetS）代表糖尿病与甲状腺功能障碍之间的重要病理联系。SCH可能通过TSH升高损害IRS-1-PI3K-Akt信号并减少GLUT4转位，同时脂肪因子失衡、瘦素抵抗和高甘油三酯血症促进脂质积累、慢性炎症和β细胞分泌负担增加。
反之，DM和MetS可能通过慢性炎症和氧化应激扰乱甲状腺稳态。NF-κB等炎症通路的持续激活可抑制甲状腺球蛋白（Tg）合成并干扰DIO2/DIO3活性，从而削弱甲状腺激素信号。
5 DM与HypoT共存对血管并发症的影响
5.1 微血管并发症：代谢能量缺乏与放大炎症信号的汇聚
糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病（DKD）、糖尿病视网膜病变（DR）和糖尿病周围神经病变（DPN）。共存的甲状腺功能减退状态，尤其是SCH和低T3综合征，可能通过损害线粒体能量代谢和降低组织代谢储备来加重微血管损伤。
5.1.1 DKD与甲状腺功能减退的相互作用机制
SCH和低T3状态在DKD患者中常见。T3对维持肾小管线粒体功能和能量依赖性转运活性至关重要。在低T3状态下，ATP产生受损、NO生物利用度降低和内皮功能障碍加重可能促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、氧化应激和肾内血流动力学紊乱，从而促进蛋白尿和肾损伤。临床证据表明，FT3降低可能比TSH升高更准确地预测eGFR下降和蛋白尿。
5.1.2 糖尿病视网膜病变与甲状腺轴异常的炎症耦合
DR以慢性高血糖应激下进行性视网膜微血管变性和血-视网膜屏障（BRB）破坏为特征。甲状腺功能减退状态可能降低视网膜对代谢应激的耐受性并增加对活性氧（ROS）介导的氧化和炎症损伤的易感性。流行病学研究提示TSH升高和FT3水平改变与DR风险增加相关。
5.1.3 糖尿病周围神经病变与T3缺乏相关的神经能量危机
T3在维持周围神经结构和功能中发挥关键作用，特别是髓鞘形成、再髓鞘化和轴突完整性。在低T3状态下，线粒体能量产生受损和氧化应激增加可能损害再髓鞘化和轴突修复。临床研究显示较低的FT3水平和降低的FT3/FT4比值与DPN患病率和严重程度增加相关。
5.2 大血管并发症：甲状腺激素缺乏作为糖尿病心血管损伤的放大器
5.2.1 HypoT与糖尿病心血管风险
前瞻性研究和荟萃分析显示，OH和SCH均与心血管事件、心力衰竭和全因死亡率增加相关。即使在正常范围内，相对较高的TSH水平也与心血管风险增加相关。机制上，低T3损害心肌氧化磷酸化并抑制PI3K-Akt-eNOS信号，导致NO产生减少、内皮功能障碍和血管顺应性受损。
5.2.2 分子机制与转化意义
T3通过协调调控心肌能量代谢、血管功能、脂质代谢和炎症信号来维持心血管稳态。在低T3条件下，这些保护效应逐渐受损，导致心肌能量代谢降低、内皮功能障碍、脂质积累和持续炎症。
6 DM与HypoT相互作用的潜在机制
6.1 肠道菌群：连接胰岛素抵抗与甲状腺激素失调的微生态枢纽
肠道菌群失调可能是连接糖尿病相关胰岛素抵抗与甲状腺激素代谢紊乱的合理机制。在代谢疾病状态下，微生物多样性降低和产内毒素菌群富集常伴随LPS-TLR4-NF-κB轴的炎症通路激活。这些炎症信号可损害IRS-1-PI3K-Akt信号并促进系统性胰岛素抵抗。菌群驱动的炎症和代谢改变也可能通过影响微量元素可用性和脱碘酶活性来影响外周甲状腺激素代谢。
6.2 维生素与微量元素：代谢和激素稳态的营养调控
维生素D通过维生素D受体信号支持β细胞功能和外周胰岛素敏感性，并可能调节免疫平衡从而影响甲状腺自身免疫。硒是碘甲状腺原氨酸脱碘酶和谷胱甘肽过氧化物酶所必需的，将甲状腺激素激活与氧化还原控制联系起来。硒缺乏可能限制T4向T3转化并加重氧化应激。铁是甲状腺过氧化物酶（TPO）依赖性反应所必需的，而锌支持胰岛素储存和分泌。
6.3 AGE-RAGE信号轴：连接炎症与代谢失衡的共享病理通路
晚期糖基化终末产物（AGEs）在糖尿病的慢性高血糖和氧化应激下积累。AGEs与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合激活促炎通路，特别是NF-κB信号，促进持续炎症细胞因子产生并损害近端胰岛素信号。AGE-RAGE信号也可能通过RAGE介导的炎症和氧化应激反应损害甲状腺细胞完整性。
7 糖尿病合并HypoT的转化干预策略
7.1 二甲双胍：代谢与内分泌稳态的潜在双重调控
二甲双胍仍是T2DM的一线治疗药物，主要通过激活AMPK抑制肝脏糖异生和改善外周胰岛素敏感性。AMPK激活可能影响外周甲状腺激素代谢相关通路，并通过其抗炎和抗氧化效应间接调节代谢-内分泌调控网络。临床上，部分研究显示二甲双胍使用与血清TSH适度降低相关。
7.2 维生素D和硒与降糖药物联合的协同调节机制及临床证据
维生素D和硒通过其在免疫调节、抗氧化防御和甲状腺激素代谢中的作用，可作为DM-HypoT共病的营养调节剂。初步研究表明，维生素D和硒补充联合常规治疗可能改善部分甲状腺自身免疫和代谢指标。
7.3 综合干预策略与精准医学前景
7.3.1 微生态干预：代谢与内分泌稳态的协同调节途径
微生态干预包括益生菌、合生元及选择性情况下粪菌移植（FMT），可能有助于恢复肠道微生物平衡、减少代谢炎症和改善胰岛素敏感性。有益菌如阿克曼菌与改善肠道屏障功能和减少内毒素负荷相关。
7.3.2 多组学与个体化风险分层
DM-HypoT患者在炎症负担、营养反应性、微生物组构成和治疗敏感性方面表现出显著异质性。整合多组学方法，包括遗传易感性、微生物-代谢物特征、免疫表型分析和氧化应激相关生物标志物，正被探索用于定义生物学有意义的亚组。
7.3.3 综合转化范式
未来DM-HypoT干预框架可能向以代谢、免疫和内分泌相互作用为中心的综合范式发展。治疗策略可能需要同时解决代谢炎症、氧化应激和菌群相关系统稳态。
8 挑战与展望
8.1 机制研究的关键瓶颈与整合方向
胰岛素信号与甲状腺激素作用之间串扰的当前理解仍不完整。AMPK和PI3K-Akt相关信号等关键代谢通路的功能可能因组织、发育阶段和代谢状态而异。炎症和氧化应激的时间顺序和因果层级仍不清楚。
8.2 临床证据的局限性与验证策略
二甲双胍对TSH和外周甲状腺激素平衡的长期效应仍不一致，LT4在糖尿病患者中的代谢影响也呈现异质性。大多数研究受限于样本量小、随访时间短、关键混杂因素控制不完整和表型分层不足。
8.3 早期识别与生物标志物框架开发
DM-HypoT的早期风险预测验证工具仍然缺乏。未来工作应在纵向多中心队列中整合遗传易感性、代谢状态、甲状腺激素敏感性、免疫激活和肠道微生物组特征。
8.4 走向综合的系统层面干预范式
当前DM-HypoT管理仍主要依赖降糖治疗和甲状腺激素替代，可能不足以恢复生物学异质性患者的代谢-免疫-内分泌稳态。未来干预范式应超越单轴控制，走向药理学、营养学、免疫炎症和微生态通路的多维调节。
8.5 未来研究趋势与方向
未来研究需解决三个优先事项：通过多组学整合和系统层面分析提高机制分辨率；建立稳健的复合生物标志物框架以支持风险分层和纵向监测；确定多维辅助策略能否在特定患者亚组中带来持久的生物学和临床获益。
9 结论
DM-HypoT共病代表了内分泌-代谢串扰被破坏的典型模型，涉及胰岛素信号受损、甲状腺激素作用改变、细胞能量感知功能障碍和炎症调控之间的相互耦合。共享遗传易感性、氧化应激、肠道微生态变化、微量元素失衡和糖化相关信号可能汇聚扰乱代谢和激素轴。未来整合多组学方法、复合生物标志物分层、功能机制研究和纵向临床队列，可能推动该领域从关联性共病描述走向系统层面和预测性框架。
