摘要
卵巢储备功能下降（DOR）的特征是卵子数量和/或质量的降低，是女性不孕日益增长的原因之一，尤其影响年轻女性，但其发病机制仍未被完全阐明。脂质代谢紊乱会损害卵泡发生和类固醇合成，从而导致DOR的病理变化。在此，我们鉴定出低氧诱导脂滴相关蛋白（HILPDA）——一种脂滴生物发生调节因子，可能是DOR的潜在贡献因素。我们发现，HILPDA在DOR患者颗粒细胞（GCs）中显著上调，其表达水平与卵巢储备指标降低及不良辅助生殖技术（ART）结局相关。在小鼠卵巢中过表达HILPDA会促进卵泡闭锁并扰乱发情周期。在KGN细胞中，HILPDA过表达抑制增殖并诱导凋亡。在机制上，HILPDA过表达促进富含甘油三酯的脂滴过度积累，同时伴随磷脂、胆固醇酯和线粒体心磷脂的耗竭。这种脂质重塑与雌二醇生物合成受损、线粒体功能障碍和内质网应激激活相关。通过过表达脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）恢复脂解，或药理学抑制过量脂滴形成，可缓解HILPDA相关的脂毒性和细胞功能障碍。总之，这些发现表明HILPDA可能通过重编程脂质代谢在DOR的颗粒细胞功能障碍中发挥重要作用，并提示靶向该通路可能代表一种DOR的潜在治疗策略。
图形摘要
HILPDA使脂质平衡偏向储存：以结构和功能脂质为代价的甘油三酯过度积累引发线粒体功能障碍、内质网应激和类固醇生成失败，最终导致卵巢储备功能下降。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
本文中的所有数据和实验细节均可在合理请求下从通讯作者处获取。
