《Kidney Medicine》：Pathological Diagnostic Criteria for Thrombotic Microangiopathy in the Renal Allograft: Lessons Learned During the Banff Working Group Consensus Process
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背景与目标：鉴于既往文献强调的移植血栓性微血管病（transplant thrombotic microangiopathy，Tx-TMA）诊断难题，研究人员目标为：1-总结Tx-TMA新诊断挑战；2-探讨Banff工作组（Banff Working Grou
背景与目标：鉴于既往文献强调的移植血栓性微血管病（transplant thrombotic microangiopathy，Tx-TMA）诊断难题，研究人员目标为：1-总结Tx-TMA新诊断挑战；2-探讨Banff工作组（Banff Working Group，BWG）成员间分歧原因，尤其是Tx-TMA与抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）的关系；3-展示BWG共识过程形成的标准图示。研究设计：为揭示分歧来源，研究人员基于既往发表结果做新视角分析，展示代表性图像及汇总调查回复的热图，并分析各标准对Tx-TMA诊断的贡献。设置与参与者：2016至2021年，23名全球有经验的执业肾脏病理学家参与Delphi研究，审阅原始肾移植活检，其中部分诊断为TMA。暴露：纳入成年男女，数据匿名化、数字化并存于University of Toronto。结局：本研究为回顾性，未记录结局数据。分析方法：采用参与者间百分比一致性。结果：热图显示肾小球/动脉或小动脉纤维蛋白血栓，其后为肾小球内皮肿胀、无血肾小球毛细血管，次之为系膜溶解及动脉/小动脉内膜水肿，被持续认定为Tx-TMA标志；电镜（electron microscopy，EM）独立证明对诊断有用。区分AMR所致Tx-TMA与其他原因所致Tx-TMA成为组织病理学困境。局限：无结局数据。结论：本文澄清Tx-TMA诊断标准，处理导致过诊或欠诊的因素。研究人员推荐用临床TMA（clinical TMA，cTMA）与病理TMA（pathological TMA，pTMA）两步诊断实践，区分临床/实验室疑诊与活检确诊，并建议探索主要和次要标准。
研究背景与问题缘起：血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是累及包括肾脏等多器官微血管血栓的统称。在肾移植场景中，移植血栓性微血管病（transplant TMA，Tx-TMA）面临若干难题：缺乏系统性血栓的实验室证据，因而有局限性TMA（localized TMA，L-TMA）概念；许多病变为新发，无供者TMA病史，需鉴别复发；微血栓在光镜（light microscopy，LM）下分布不均、可被漏诊而在电镜（EM）下发现；多数中心不对移植肾活检常规做EM，早期内皮损伤难检出；抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）等移植相关因素可致血肌酐升高并模拟TMA表现。此前缺乏标准化组织病理标准，使临床与病理判断均困难。为澄清标准、解释分歧并服务临床与研究入组，Banff TMA工作组（TMA BWG）先发布诊断建议，本文进一步聚焦未充分讨论的问题：诊断挑战、BWG成员间尤其Tx-TMA与AMR关系上的分歧、以及共识标准的教学性图示。论文发表于《Kidney Medicine》。
主要技术方法与队列：研究人员采用Delphi方法，由23名全球执业肾脏病理学家在2016至2021年参与；病例为原始肾移植活检，部分原诊断TMA，由中央委员会审核后以原诊断作为基准但不向小组成员透露；每例使用数字化全切片图像（whole slide imaging，WSI），包括H&E、PAS、Masson trichrome（TCR）、AFOG或MSB及Jones silver/PAMS，并提供C4d免疫荧光/免疫组化与EM图像或报告；用GraphPad Prism绘制热图，以各病理标准对单个病例诊断贡献进行可视化；分析基于37例中获准进入研究的病例及小组问卷回复。
研究结果
Clarifications on the diagnostic criteria：研究人员列出18项病理标准及最佳染色，含11项LM、3项IF、4项EM标准，并配图说明。LM标准包括无血/扩张/充血肾小球毛细血管（1A）、小动脉纤维蛋白血栓（1B）、肾小球门部纤维蛋白血栓（1C）、动脉/小动脉内膜水肿或黏液样变（1D）、肾小球内皮肿胀（1E）、系膜溶解（1F）、双轨征（1G）、血小板血栓（1H，CD61）、破碎/外渗红细胞（1I）、洋葱皮样改变（1J）、毛细血管塌陷（1K）。IF标准包括肾小球腔内纤维蛋白相关抗原染色（3A）、肾小管周围毛细血管C4d阳性提示更支持AMR（4A）、免疫复合物存在提示肾小球肾炎而非TMA（4B）。EM标准包括内皮下增宽/稀疏伴“fluff”（5A）、纤维蛋白小体（5B）、内皮肿胀及窗孔减少（5C）、肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）复制/分层伴系膜插入（5D）。
Diagnostic weight of each criterion – Heatmap：通过热图分析，研究人员发现小组成员的诊断一致性在多数Tx-TMA病例较高，但有4例意见各半，5例多判为非Tx-TMA。最常被用来支持诊断的是肾小球/动脉或小动脉纤维蛋白血栓，其后为肾小球内皮肿胀、无血肾小球毛细血管，再次为系膜溶解与内膜水肿。EM标准如内皮下增宽与GBM复制也常贡献诊断。双轨征、纤维蛋白小体、内皮肿胀多与更明确的血栓病变并存，属辅助特征。
Discrepancies：研究人员将分歧分为欠诊与过诊。欠诊发生于原诊断TMA但小组未认出，情境包括合并AMR、局灶且合并AMR、微小/罕见微血栓、仅EM可见、早期病变、细微且合并钙调磷酸酶抑制药（calcineurin inhibitor，CNI）毒性、合并肾硬化/高血压性动脉病甚至弥漫病变。过诊发生于原诊断非TMA或拟态病变但小组诊为TMA，情境包括疑诊AMR、慢性AMR与移植肾小球病、免疫复合物介导肾小球肾炎（如MPGN）、T细胞介导排斥反应（T-cell mediated rejection，TCMR）、TCMR合并C4d阴性AMR。
讨论部分总结：研究人员指出，单靠血栓检出会造成过诊和欠诊；除腔内纤维蛋白或纤维蛋白-血小板栓外，其余标准单独都不具Tx-TMA特异性。系膜溶解、双轨征、移植肾小球病（transplant glomerulopathy，TG）等可与AMR或高血压性病变重叠。辅助技术中，CD61与纤维蛋白相关抗原染色可支持诊断，免疫复合物不排除共存TMA，C4d阳性在AMR与AMR相关Tx-TMA间意义存在分歧。EM对早期Tx-TMA有价值，但各中心可及性不同。采样误差因Tx-TMA局灶性而显著，系统EM有助减少漏诊。研究人员主张联合多项标准而非单一特征，并提出主要/次要标准框架尚需在更大队列验证；pTMA与cTMA分流可改善临床与病理沟通；AMR相关Tx-TMA的界定是后续重点。
结论部分翻译：TMA BWG以Delphi方法建立了Tx-TMA的LM、IF与EM标准，是更广工作的第一阶段里程碑。本文详细图示与澄清为执业移植病理学家提供日常与研究的宝贵基础。将病例二分为pTMA与cTMA可改善临床医师与病理医师沟通。研究人员未来目标有四：1-推动标准在常规实践中一致使用并在大队列进一步验证；2-针对疑难病变提供训练集；3-处理Tx-TMA背景下的AMR问题，明确AMR相关Tx-TMA与其他病因Tx-TMA的区分；4-开展第二阶段，在肾科医师中就Tx-TMA临床与实验室诊断标准形成共识。
Nicolas Kozakowski、Marjan Afrouzian、Helen Liapis等作者名单依原文保留。
