超低剂量利妥昔单抗治疗天疱疮疗效与安全性的真实世界研究

《Dermatologic Therapy》：Real-World Study on the Efficacy and Safety Assessment of Ultralow-Dose Rituximab in the Treatment of Pemphigus

　　

**摘要**
**目的**：评估超低剂量（200 mg）与低剂量（500 mg）利妥昔单抗分别联合糖皮质激素治疗天疱疮在6个月随访期间的疗效与安全性。
**方法**：本非随机对照研究共纳入26例天疱疮患者。超低剂量组（n=18）和低剂量组（n=8）分别在第1天、第14天及（根据临床情况）6个月后接受相应剂量的利妥昔单抗，并联合糖皮质激素治疗。主要终点包括天疱疮疾病面积指数（PDAI）以及6个月时达到最低剂量治疗完全缓解（CRmin）的患者比例。次要终点包括抗Dsg1/Dsg3抗体水平、B细胞计数及糖皮质激素减量情况。
**结果**：两组PDAI评分均随时间显著下降（p＜0.001），两组总体疗效差异无统计学意义。治疗6个月时，超低剂量组和低剂量组达到CRmin的患者比例分别为50%和75%（RD=?0.25 [95% CI: ?0.57至0.07]；RR=0.67 [95% CI: 0.35至1.28]；p=0.395）（支撑表1）。即使在传统认为存在禁忌证的患者中，如活动性乙型肝炎（HBsAg阳性、HBV-DNA可检出但肝功能稳定）或老年衰弱（高龄、多种合并症、一般状况差且无法耐受强化免疫抑制），超低剂量方案也显示出可控的安全性，未发生病毒再激活等严重不良事件。两组在6个月时均观察到B细胞重建。
**结论**：在本研究有限样本量内，超低剂量（200 mg）利妥昔单抗方案在6个月短期疗效和激素节省效应方面与500 mg方案相比差异无统计学意义。该方案在活动性乙型肝炎、老年衰弱及其他合并症患者中表现出可控的安全性，未发生病毒再激活等严重不良事件。这些发现为未来大规模随机对照试验提供了初步证据。观察到的B细胞重建提示需要更长时间随访以评估复发风险和维持治疗的必要性。
**试验注册**：中国临床试验注册中心：ChiCTR2500106964

**论文解读：超低剂量利妥昔单抗治疗天疱疮的真实世界研究**

**一、研究背景与问题**

天疱疮是一种罕见的自身免疫性大疱性疾病，其发病机制在于机体产生针对桥粒芯蛋白（Dsg）的特异性自身抗体，导致皮肤和黏膜交界处出现广泛分布的松弛性水疱和糜烂，严重影响患者生活质量。目前临床治疗仍以系统性糖皮质激素为基石，但长期大剂量使用常导致机会性感染、代谢综合征和骨质疏松等严重并发症。近年来，靶向CD20阳性B细胞的生物制剂利妥昔单抗（RTX）已成为天疱疮的新型治疗选择。RTX通过特异性清除产生致病性IgG的B细胞克隆，显著降低抗Dsg抗体滴度，其疗效已在多项研究中得到验证。然而，RTX治疗天疱疮的最佳剂量和方案尚未标准化。临床长期沿用的高剂量方案源于淋巴瘤治疗，如每周375 mg/m2连用4周或1000 mg给药两次。但这些方案源自肿瘤治疗，可能不完全契合天疱疮的自身免疫发病机制，且存在费用高昂和过度免疫抑制风险。近年来，兼顾疗效与安全性的剂量探索成为趋势，多项系统评价和meta分析证实低剂量RTX与高剂量方案疗效相当且安全性更优。已有研究表明500 mg较低剂量可达到与传统剂量相当的疗效，更有初步报告提示200 mg超低剂量也可能为部分患者带来临床获益。因此，进一步探索更低剂量极限具有重要临床价值。

**二、研究目的与设计**

在此背景下，本研究旨在系统评估超低剂量（200 mg）RTX联合糖皮质激素治疗天疱疮在6个月随访期间的疗效与安全性，为临床制定更优化、更具成本效益的个体化治疗策略提供依据。研究论文发表于《Dermatologic Therapy》。

**三、主要关键技术方法**

本研究为一项非随机对照真实世界研究，样本来源于中国人民解放军总医院第一医学中心，于2019年8月至2024年12月期间纳入26例明确诊断为天疱疮的患者。根据患者个人意愿、疾病状态及医生综合评估进行非随机分组，超低剂量组（18例）接受200 mg RTX，低剂量组（8例）接受500 mg RTX，均在第1天、第14天及6个月后（第三剂根据病情决定）给药，并联合糖皮质激素治疗。主要疗效终点为天疱疮疾病面积指数（PDAI）及6个月时达到最低剂量治疗完全缓解（CRmin）的比例；次要终点包括抗Dsg1/Dsg3抗体水平、外周血CD19+B细胞计数及糖皮质激素减量情况。实验室检测采用Sysmex XN-9100自动血液分析系统（日本希森美康公司）分析B淋巴细胞百分比和计数，采用间接免疫荧光法联合Sharay4000全自动化学发光分析仪检测Dsg1和Dsg3自身抗体。统计分析使用SPSS 24.0软件，采用t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验、Wilcoxon秩和检验、重复测量方差分析或广义估计方程等方法，以p＜0.05为差异有统计学意义。

**四、研究结果**

**4.1 一般临床特征**

共纳入26例天疱疮患者。超低剂量组18例，其中轻度3例、中度1例、重度14例；寻常型天疱疮15例，红斑型天疱疮3例；年龄37~69岁，平均（54.56±9.05）岁；病程4个月至10年。低剂量组8例，轻度1例、重度7例；寻常型5例，红斑型3例；年龄45~80岁，平均（57.12±11.23）岁；病程1个月至6年。两组在年龄、性别、病程方面差异均无统计学意义。超低剂量组中包含1例活动性乙型肝炎患者（HBsAg阳性、HBV-DNA可检出且肝功能稳定，病毒载量8.48E+6 IU/mL），合并主动脉夹层、主动脉瓣反流及高血压病史；另有1例69岁男性老年衰弱患者（卧床、合并阿尔茨海默病、陈旧性脑梗死和癫痫）。

**4.2 PDAI评分**

两组PDAI评分随时间显著下降（时间效应Wald χ2=69.262，p＜0.001），存在显著的时间-分组交互作用（Wald χ2=8.276，p=0.041），但两组总体差异无统计学意义（Wald χ2=1.137，p=0.286）。进一步比较显示，两组在首次RTX治疗后1周、第二次治疗后1周及6个月随访时PDAI评分均较治疗前显著降低（均p＜0.05），但低剂量组在6个月时PDAI评分显著低于超低剂量组（p＜0.05）。结果表明两种剂量干预均能有效改善PDAI评分，且疗效随时间增强。

**4.3 6个月时CRmin达标率**

完成两剂RTX后6个月随访时，超低剂量组9例（50%）达到CRmin，低剂量组6例（75%）达到CRmin（RD=?0.25 [95% CI: ?0.57至0.07]；RR=0.67 [95% CI: 0.35至1.28]），两组差异无统计学意义（p=0.395）。

**4.4 未达CRmin患者的额外RTX治疗**

超低剂量组9例未达CRmin患者中，7例接受了第三次RTX治疗（1例因经济原因拒绝，1例治疗前发生挪威疥疮，疥疮治愈后维持甲泼尼龙14 mg且偶有新发皮损）。接受第三剂治疗后，5例（83.3%）在一个月内达到CRmin，另1例维持甲泼尼龙16 mg且无新发皮损。低剂量组2例未达CRmin者均接受第三剂治疗。两组决定给予第三剂治疗的比例差异无统计学意义（p=0.202）。

**4.5 糖皮质激素使用情况分析**

两组在初始激素剂量、减量至≤8 mg/day所需时间、累积糖皮质激素剂量以及达到疾病控制所需的平均激素剂量方面差异均无统计学意义（均p＞0.05）。

**4.6 Dsg1和Dsg3抗体水平**

两组Dsg1水平随时间显著下降（时间效应p＜0.001），分组与时间的交互作用不显著（p=0.108），分组主效应亦不显著（p=0.051）。两组在首次RTX后1周、第二次后1周及6个月时Dsg1水平均较基线显著降低（p＜0.05）。Dsg3水平同样随时间显著下降（p＜0.001），交互作用不显著（p=0.439），分组主效应不显著（p=0.972）。超低剂量组在首次后1周、第二次后1周及6个月时Dsg3均较基线显著降低（p＜0.05）；低剂量组在第二次后1周及6个月时较基线和首次后1周显著降低（p＜0.05）。两种剂量均能中度降低Dsg3水平，总体下降趋势主要受时间因素驱动。

**4.7 B细胞计数**

两组B细胞计数随时间显著下降（时间效应p＜0.001），分组与时间交互作用不显著（p=0.185），分组主效应不显著（p=0.166）。超低剂量组在首次后1周、第二次后1周及6个月时B细胞计数均较基线显著降低（p＜0.05），但6个月时较第一次和第二次后1周显著回升（p＜0.05）。低剂量组在首次和第二次后1周较基线显著降低（p＜0.05），6个月时显著回升（p＜0.05）。首次输注后1周，低剂量组B细胞计数显著高于超低剂量组（中位差=?3.95 [95% CI: ?6.30至?1.90]，p=0.004）；6个月时两组差异无统计学意义（p=0.417）。两组均观察到B细胞重建现象。

**4.8 不良事件**

两组输液相关反应、迟发不良反应、潜伏感染再激活及基础疾病加重的发生率均为0%。低剂量组发生1例上呼吸道感染（12.5%）；超低剂量组发生1例挪威疥疮（5.6%），发生于69岁衰弱卧床伴阿尔茨海默病患者，经治疗后痊愈。两组严重/机会性感染发生率差异无统计学意义（p=1.000）。既往有结核病史者未发生结核再激活，合并糖尿病或高血压者未出现疾病状态明显波动。

**五、讨论与结论**

关于超低剂量方案在特殊人群中的应用，本研究纳入1例活动性乙型肝炎患者（HBeAg阴性慢性乙型肝炎，HBV-DNA 8.48×10? IU/mL）。在恩替卡韦1 mg/day抗病毒预防、HBV-DNA降至10? IU/mL以下后，给予超低剂量RTX（200 mg）。治疗后皮损逐渐消退，无新发水疱，未见病毒再激活，最终实现HBeAg血清学转换，天疱疮获得完全缓解，随访1年无复发且HBV-DNA持续低于检测下限。该病例验证了预防性抗病毒治疗联合超低剂量RTX在活动性HBsAg阳性患者中的可行性，提示在严密病毒监测下，短期B细胞耗竭不会损害固有抗病毒免疫，为活动性感染患者的临床管理提供了参考框架。

本研究表明，200 mg超低剂量RTX联合糖皮质激素治疗天疱疮，在6个月短期疗效上与500 mg剂量相当，在抗体水平调节和糖皮质激素减量效率方面亦具有可比性。然而，两组在6个月时均出现明显的外周B细胞重建，而B细胞恢复是公认的天疱疮复发高风险警示标志。受限于6个月随访期，200 mg超低剂量方案能否维持长期缓解尚不确定，需要长期队列随访研究明确该方案是否增加早期复发风险，以及规律维持性再治疗的必要性。本研究还存在样本量较小、缺乏长期随访数据等局限性，但初步证实了减量RTX在天疱疮治疗中的临床价值，未来需开展大样本、长期前瞻性队列研究进一步验证其长期疗效与安全性。