《Phytotherapy Research》：Research Trends and Mechanistic Insights Into Natural Medicines for Alzheimer's Disease: A Bibliometric Analysis and Narrative Review
天然药物已在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）领域得到广泛研究，但该领域的发展状况以及文献计量学主题与实验证据之间的关系仍未得到充分阐明。本研究旨在通过文献计量学分析描绘AD天然药物研究的研究格局与主题演化，并通过聚焦叙述性综合进一步审视具有代表性的机制证据。方法：使用VOSviewer和CiteSpace对Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection）中自2001年1月1日至2025年4月28日的出版物进行分析。文献计量学结果用于指导对原始实验研究进行聚焦叙述性综合。共识别出3316篇出版物，涉及16858位作者、3594个机构和106个国家或地区，其中中国贡献的出版物最多。研究已从乙酰胆碱酯酶抑制和抗氧化效应转向更广泛的AD相关机制，而网络药理学和分子对接等计算方法在该研究领域中的代表性日益增强。肠道菌群相关研究有所增加，但仍处于新兴方向而非主导热点。代表性化合物、药用植物和方剂的实验研究主要涉及Aβ和tau病理学、胆碱能功能障碍、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和自噬。临床证据差异显著，EGb 761和石杉碱甲（Huperzine A）的研究较许多主要依赖临床前证据的制剂更为深入。计算方法越来越多地用于假设生成，但其预测需要实验验证。AD天然药物研究已日益趋向机制导向且方法学多样化。未来研究应加强实验验证、改进标准化和药代动力学表征，并开展有充分检验效力的临床试验以支持临床前研究结果的转化。
1 Introduction
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是以进行性认知衰退和行为异常为主要特征的神经退行性疾病，其发病机制涉及β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、氧化应激及代谢紊乱等多条通路。现有药物包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂及新近批准的抗Aβ单克隆抗体，但这些疗法均不能逆转疾病进展，且存在安全性问题。天然药物（natural medicines, NMs）源于植物、矿物等天然资源，具有多组分、多靶点的特点，在AD防治研究中受到广泛关注。传统中医理论如“肾精生髓、脑为髓海”为中药复方干预认知障碍提供了理论基础。近年来相关研究数量迅速增长，但文献分散，需要运用文献计量学方法系统梳理领域结构，并结合实验证据进行机制总结。
2 Materials and Methods
本文基于Web of Science核心合集（2001年1月1日至2025年4月28日）进行文献检索，采用包含“Natural medicine”“Traditional Chinese medicine”“Herbal medicine”等与AD相关检索词的策略。经人工筛选后共纳入3316篇文献。使用VOSviewer和CiteSpace进行合作网络、共被引网络及关键词聚类分析，参数设定包括作者最少发文量9篇、机构16篇、国家9篇等。机制文献综述采用聚焦叙述性综合，由文献计量学主题引导，优先选取提供直接实验证据的体内研究及具有明确分子或细胞结局的研究，计算方法预测而未经验证的结论不作为主要证据。
3 Results
3.1 Trends of Annual Publications
2001至2024年间，AD天然药物研究的年发文量由10篇增长至361篇，年均增长率16.3%，2024年达到历史峰值。中国以1395篇位居全球第一，印度（363篇）和美国（279篇）分列其后。
3.2 Cooperation Networks Between Countries, Institutions, and Authors
作者合作分析纳入74位高产作者，土耳其的Zengin Gokhan发文最多（51篇），中国学者在合作网络中占据核心位置。国家合作方面，美国虽然发文量第三，但中心性最高（总链接强度281），是国际合作枢纽。机构合作中，中国中医科学院、北京中医药大学、中国科学院等表现活跃，其中中国中医科学院的合作网络最广。
3.3 Citation/Co-Citation Analysis of Authors, Journals, and References
作者共被引分析显示Ellman G.L.被引次数最高（239次），其建立的乙酰胆碱酯酶活性测定方法影响深远。期刊共被引中，《Journal of Ethnopharmacology》总被引3753次居首，高影响力期刊多集中于欧美。参考文献共被引中，Ellman等（1961）、Hardy和Selkoe（2002）以及Morris（1984）等经典文献被高频引用，反映了胆碱能假说、Aβ假说以及水迷宫行为学范式在该领域的基石地位。
3.4 Co-Occurrence Network Analysis of Keywords
关键词共现分析生成15个聚类，Q值为0.7623，S值为0.9197，聚类结构显著且合理。最大聚类为“传统中医药”（含网络药理、天然产物）和“氧化应激”（含炎症、肠道菌群）。其他聚类涉及Aβ、tau、酶抑制、分子对接、凋亡等。时间线显示近期研究聚焦于分子动力学、生物利用度、抑郁等主题。突现词分析提示分子对接自2021年起为热点，肠道菌群相关研究虽逐年增加但未进入前20突现词，仍属新兴方向。
4 Discussion
4.1 Research Overview and Characteristics of Publications
该领域经历了2001–2011年的缓慢增长期和2012年至今的快速发展期，年均增长16.3%。中国在产出和机构合作上占据优势，但核心期刊仍以欧美为主。高被引机构包括中国中医科学院、北京中医药大学等，显示出中国在天然药物研究方面的深厚积累。
4.2 Research Trends and Hot Spots on NMs Against AD
15个关键词聚类可归纳为三大主题：中医药与天然药物资源、AD相关病理机制、药理学研究方法。代表药物选择综合考虑了文献计量出现频次、药物类型和病理过程覆盖，最终纳入石杉碱甲、槲皮素、姜黄素、白藜芦醇等化合物，五味子、天麻、人参等药材，以及当归芍药散、开心散等方剂。
4.3 Gut Microbiota-Related Mechanisms in Natural Medicine Research for AD
肠道菌群相关研究近年来增加，但仍属新兴领域。实验研究表明，当归芍药散可调节APP/PS1小鼠肠道菌群多样性和结构，增加有益菌并调节D-谷氨酰胺代谢和胆汁酸生物合成。开心散加味通过增加丁酸盐水平、改善肠屏障功能减轻Aβ沉积。管花肉苁蓉苷通过富集阿克曼菌和重塑脂肪酸代谢抑制Aβ负荷和炎症反应。此外，红芪多糖、灵芝三萜及葛根芩连汤等也通过调节菌群-代谢-炎症轴发挥效应。
4.4 Common NMs Used in AD
代表性药物覆盖了胆碱能功能障碍、Aβ/tau病理、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍及自噬等多个过程，体现了天然药物多靶点干预的特点。
4.5 Single Compounds
4.5.1 Huperzine A
石杉碱甲为高效可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，可升高脑内乙酰胆碱水平，改善胆碱能传递。此外还能抑制Aβ聚集和毒性、减少tau过度磷酸化、改善线粒体功能并下调p53表达。临床研究显示200μg每日两次未达到主要终点，400μg每日两次仅在次要分析中显示认知信号。
4.5.2 Quercetin
槲皮素在体外抑制Aβ纤维形成并解聚预成纤维，在APPswe细胞中降低ROS并增加谷胱甘肽。APP/PS1小鼠膳食补充槲皮素可改善认知，增加Aβ清除、减少星形胶质增生，且早期给药效果优于晚期。近期研究还发现其可减少星形胶质细胞对焦谷氨酸化Aβ的摄取。
4.5.3 Curcumin
姜黄素在Tg2576小鼠中降低氧化蛋白损伤和IL-1β水平，减少Aβ沉积。在APP/PS1小鼠中通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号增强自噬活性。细胞实验显示其促进自噬体形成及自噬体-溶酶体融合，改善自噬流，并增强逆行轴突运输相关蛋白表达。
4.5.4 Resveratrol
白藜芦醇在Aβ
25-35处理的PC12细胞中减少凋亡、恢复Ca
2+稳态，并伴随SIRT1激活和ROCK1下调。在Aβ
1-42处理的PC12细胞中促进Parkin、Beclin-1及LC3-II介导的线粒体自噬，抑制自噬则削弱其保护作用。
4.6 Medicinal Herbs
4.6.1 Schisandra Chinensis
五味子及其活性成分（五味子素、五味子酯甲、五味子多糖等）具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。机制涉及提高乙酰胆碱水平、抑制乙酰胆碱酯酶、调节GSK-3β和PI3K/Akt/CREB信号、抑制NF-κB/NLRP3通路、增强SOD和GSH-Px活性、调节肠道菌群和短链脂肪酸，并激活SIRT1-PGC-1α-Tau及BDNF/ERK/CREB通路。
4.6.2 Gastrodia Elata Blume
天麻的主要活性成分天麻素通过激活Nrf2/HO-1通路发挥抗氧化作用，抑制PKR/eIF2α信号降低BACE1表达，并调节DAF-16/FOXO通路。天麻粗提物可改善AD大鼠空间记忆、减少海马淀粉样斑块并调节胆碱能系统功能。
4.6.3 Ginseng and Ginsenosides
人参的主要活性成分人参皂苷在D-半乳糖/AlCl
3诱导的AD大鼠模型中改善空间记忆，降低Aβ和磷酸化tau水平，并部分恢复多种神经递质异常。不同皂苷机制各异：Rg3改善线粒体功能和能量代谢；Rh4调节Wnt2b/GSK-3β/SMAD4通路；Rk3激活AMPK/Nrf2信号减轻氧化应激和胶质激活。
4.7 Chinese Herbal Formulae Used in AD
4.7.1 Danggui Shaoyao San
当归芍药散通过下调RAGE、上调LRP-1促进Aβ清除，激活PINK1-Parkin介导的线粒体自噬，并通过AMPK/Sp1/ACSL4通路抑制神经元铁死亡，经IRS1/GSK3β/Wnt3a-β-catenin通路改善脑葡萄糖代谢。同时降低促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平，增强抗氧化酶活性，并调节肠道菌群组成。
4.7.2 Kai-Xin-San
开心散通过抑制Aβ沉积、减少tau过度磷酸化、调节胆碱能系统及抗神经炎症发挥多靶点作用。其可激活Wnt/β-catenin通路改善突触可塑性；在HT22细胞中上调SIRT3抑制NLRP3炎性小体激活，减轻线粒体损伤和焦亡；在APP/PS1小鼠中激活SIRT1/FSP1通路抑制海马神经元铁死亡。已鉴定出人参皂苷、远志皂苷、β-细辛醚等活性成分。
4.8 A Summary of the Inherent Molecular Mechanisms
核心分子机制包括抑制Aβ产生与聚集、减少tau磷酸化、抑制神经炎症、改善氧化应激、调节自噬与线粒体功能。代表性药物如人参皂苷Rg1通过胰岛素降解酶加速Aβ降解，黄连解毒汤通过调节肠道菌群干预Aβ病理，当归芍药散调节GSK3β/PGC1α信号，石杉碱甲抑制GSK-3β活性，淫羊藿苷经SIRT1通路抑制GSK-3β等。
4.9 Aβ Deposits and Tau Neurofibrillary Tangles
天然药物既抑制BACE1和γ-分泌酶以降低Aβ生成，也可促进Aβ清除。例如人参皂苷Rg1上调胰岛素降解酶加速Aβ降解；黄连解毒汤通过调节肠道菌群间接影响炎症和Aβ病理。tau方面，当归芍药散调节GSK3β/PGC1α通路，石杉碱甲增强GSK-3β Ser9抑制性磷酸化并减少tau磷酸化，淫羊藿苷通过调节Akt/GSK-3β信号减轻AD相关病理。
4.10 Cholinergic Dysfunction
基底前脑胆碱能神经元变性导致ACh水平下降是认知障碍的重要原因。乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）仍是标准一线治疗。在东莨菪碱诱导的AD小鼠中，山茱萸苷通过调节ACh水平改善胆碱能功能障碍。
4.11 Neuroinflammation
小胶质细胞过度激活是神经炎症的关键。抑制TLR4信号通路可减少NLRP3炎性小体激活和促炎因子释放。黄芪甲苷在LPS诱导的BV2细胞中通过调节该通路抑制小胶质细胞向促炎M1表型极化。
4.12 Oxidative Stress
氧化应激源于ROS产生与清除失衡。ROS过量可损伤神经元成分并导致线粒体功能障碍。天然药物通过激活Nrf2通路、增强下游抗氧化酶表达等机制发挥保护作用。
4.13 Interplay Among Multiple Pathological Mechanisms
Aβ沉积、tau磷酸化、胆碱能障碍、神经炎症和氧化应激并非独立，而是通过双向交互形成自我强化的病理网络。例如ROS激活NF-κB触发炎症因子释放，后者又刺激ROS生成；IL-1β和TNF-α上调BACE1并下调IDE/中性内肽酶，加剧Aβ沉积；Aβ聚集体作为DAMP激活小胶质细胞NLRP3炎性小体，形成正反馈。胆碱能功能障碍通过破坏α7 nAChR介导的抗炎反射加重神经炎症。这解释了单靶点治疗疗效有限的原因，并支持天然药物多靶点干预的策略。
4.14 Computational Approaches in Natural Medicine Research for Alzheimer's Disease: Applications and Methodological Considerations
网络药理学和分子对接已广泛用于天然药物AD研究，以预测候选化合物、靶点和通路。然而，网络药理学结果高度依赖数据库和预测算法，不同数据库可能导致靶点差异；分子对接评分不能直接证明靶点结合或生物活性。这些计算工具应被视为假设生成手段，其预测需通过生化结合实验、遗传或药理扰动、细胞功能研究及体内实验进行验证。计算研究数量增加并不等于机制已被实验确证。
4.15 Clinical Translation Status and Major Challenges
临床证据成熟度差异显著。标准化银杏叶提取物EGb 761在多项随机安慰剂对照试验中显示240mg/日可改善认知、神经精神症状和功能结局。石杉碱甲的II期试验未达到主要终点，仅高剂量组在次要分析中有信号。白藜芦醇的II期试验显示安全且可进入中枢，但未确立明确认知获益。天麻在认知正常或轻度认知障碍人群中有改善，但非AD患者。姜黄素、人参、当归芍药散等仅有初步或弱证据。五味子、开心散等仍以临床前研究为主。此外，天然药物存在生物利用度低、成分变异大、标准化不足、临床试验样本量小等挑战。
4.16 Limitations of the Present Study
本研究聚焦叙述性综合由文献计量学主题引导，而非系统性综述，未进行全面风险偏倚评估，实验证据未穷尽所有文献，旨在解释文献计量结果而非比较疗效。
5 Conclusions and Perspectives
2001至2025年间，AD天然药物研究从胆碱酯酶抑制和抗氧化逐步转向Aβ/tau、神经炎症、氧化应激等更广泛的机制探索，并日益融合网络药理学和分子对接等计算方法。肠道菌群是新兴方向但尚未成为主导。临床证据方面，EGb 761和石杉碱甲研究较深入，多数药物仍停留在临床前阶段。未来需加强计算预测的实验验证，推进制剂标准化与药代动力学表征，开展充分检验效力的临床试验，以促进基础发现向临床转化。
