ATR抑制通过NF-κB依赖性途径诱导Merkel细胞癌的免疫原性，且该过程独立于cGAS-STING

《npj Precision Oncology》：ATR inhibition induces NF-κB-dependent immunogenicity in Merkel cell carcinoma independent of cGAS-STING

　　

摘要

对于对PD-1阻断治疗无反应的患者，开发新的治疗方案存在巨大的未满足需求。据报道，抑制ATR介导的DNA复制检查点可增强抗肿瘤免疫，但其潜在机制仍知之甚少，尤其是在cGAS-STING缺陷的肿瘤中。在此，我们研究了ATR抑制（ATRi）对默克尔细胞癌（MCC）肿瘤免疫原性的影响。默克尔细胞癌是一种由默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）驱动的侵袭性皮肤癌。在92例原发MCC肿瘤中，MCPyV阳性肿瘤细胞的Ki-67阳性率为50%，MCPyV阴性肿瘤细胞的Ki-67阳性率为83%，提示其依赖于ATR介导的复制应激反应。值得注意的是，MCC经常表现出cGAS-STING缺陷，尤其是在MCPyV阳性肿瘤中。在具有代表性的MCPyV阳性和阴性MCC细胞系中，ATRi增强了细胞毒性，并且无论单独使用还是与低剂量辐射联合使用，均诱导了促炎NF-κB转录程序。这些程序包括MHC I类分子、抗原加工机器、白介素、趋化因子和干扰素相关基因表达的增加。ATRi还增加了细胞表面钙网蛋白的暴露以及随后由人单核细胞来源的巨噬细胞进行的吞噬作用。这些发现表明，ATRi可通过NF-κB信号级联在MCC细胞中实现免疫重编程，且不受cGAS-STING功能状态的影响。上述观察结果支持了在免疫治疗难治性疾病中对ATR抑制剂进行临床评估（NCT05947500），并提示了治疗反应的候选生物标志物。