一种考虑选择性的机器学习工作流程，用于优先筛选 CDK2 偏向型激酶抑制剂候选物

《Scientific Reports》：A selectivity-aware machine-learning workflow for prioritizing CDK2-biased kinase inhibitor candidates

　　

摘要

细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）是一个备受关注的治疗靶点，但由于ATP竞争性抑制剂往往会同时结合相关的CDK家族成员，因此实现选择性抑制仍然充满挑战。在此，我们开发了一套选择性感知计算工作流程，利用经过筛选的ChEMBL生物活性数据、靶标特异性机器学习模型、支架引导的类似物生成、适用域过滤、药物化学初筛、对照化合物基准测试、分子对接以及MM-GBSA重打分等方法，来优先筛选具有CDK2偏向性的激酶抑制剂候选物。CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9的IC₅₀数据提供了7,067条化合物-靶标记录和4,879种标准化化合物。使用RDKit描述符和Morgan指纹训练的Extra Trees模型提供了有用的多靶标活性预测能力，其中CDK2模型在随机划分评估中取得了MAE = 0.523、RMSE = 0.699和R² = 0.607的表现。与仅依据预测的CDK2活性相比，预测的CDK2选择性窗口能更有效地恢复具有CDK2偏向性的化合物，回溯富集分析中ROC-AUC = 0.921，平均精确度 = 0.846，支架留出富集分析中ROC-AUC = 0.888 ± 0.061。经聚焦磺酰胺类似物生成与过滤后，优先筛选出221个具有CDK2偏向性的候选化合物，其中6个在SP和XP模式下均显示出偏好CDK2的对接结果。MM-GBSA重打分进一步识别出1个在SP对接、XP对接和对接后能量重打分中均一致表现出CDK2偏向性的化合物。该工作流程提供了一种可重复的策略，用于富集具有CDK2偏向性的类似物以供实验评估。