《Journal of Neuropsychology》：Double-blind, sham-controlled, trial of rhythmic 10?Hz median nerve stimulation for the reduction of tics in Tourette syndrome: Analyses of 3-month follow-up data for those receiving active stimulation
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中文摘要翻译：图雷特综合征（Tourette syndrome, TS）是一种儿童期起病的神经系统疾病，其特征是出现抽动——重复、无目的性的运动或发声。抽动障碍的有效治疗是一个存在大量未满足临床需求的领域。一项预先注册的英国全国性平行双盲假刺激对照试验，包含4
中文摘要翻译：图雷特综合征（Tourette syndrome, TS）是一种儿童期起病的神经系统疾病，其特征是出现抽动——重复、无目的性的运动或发声。抽动障碍的有效治疗是一个存在大量未满足临床需求的领域。一项预先注册的英国全国性平行双盲假刺激对照试验，包含4周的每日家庭自用节律性10 Hz正中神经刺激（rhythmic median nerve stimulation, rMNS），结果表明：相对于假刺激对照组，10 Hz rMNS在刺激期间降低了抽动频率，并且在每日10分钟刺激持续4周结束后，抽动严重程度显著降低（同样是相对于假刺激对照组）。本文的目的有二：第一，为清晰起见，报告4周每日rMNS对TS常见共病神经精神疾病（特别是强迫症[obsessive-compulsive disorder, OCD]和焦虑障碍）的次要指标的影响，这些指标在先前论文中未报告；第二，为完整性起见，报告接受主动刺激组在3个月随访时rMNS对主要和次要临床指标的影响。结果表明，在4周每日刺激后，运动性和发声性抽动严重程度评分、先兆冲动体验以及OCD症状相对基线水平均大幅降低。重要的是，这种运动性和发声性抽动严重程度评分、先兆冲动体验以及OCD症状的降低在3个月随访时仍然持续，表明临床获益可以超过刺激的即时阶段。
论文解读文章：节律性正中神经刺激对图雷特综合征的持续疗效：3个月随访与共病症状分析
**1. 研究背景与问题**
图雷特综合征（Tourette syndrome, TS）是一种儿童期起病的神经系统疾病，以慢性发声性和运动性抽动为主要特征。抽动是不自主的、重复的、刻板的行为，常在一天内多次出现。TS通常遵循特定的发育轨迹：抽动在青春期期间频率和强度逐渐减少，但仍有相当一部分患者的抽动持续至成年期，甚至加重并难以治疗。多数TS或慢性抽动障碍（chronic tic disorder, CTD）患者还经历先兆冲动（premonitory urge, PU），即一种不适感或压力感，在抽动执行后可暂时减轻。此外，许多患者共患注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）和强迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）。
目前TS的神经生物学基础尚不明确，但普遍认为皮质-纹状体-丘脑-皮质环路（cortical-striatal-thalamic-cortical circuits, CSTC）功能异常是核心机制。具体而言，纹状体去抑制导致丘脑皮质投射去抑制以及运动皮质过度兴奋，进而产生抽动。针对CSTC运动环路内解剖靶点的深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）已被证明可有效减少TS抽动（约50%的抽动严重程度降低），但英国国家医疗服务体系（NHS England）并未常规批准DBS用于TS，目前仅将其视为针对严重、难治性成人病例的实验性治疗，且不适用于儿童。因此，临床上迫切需要一种非侵入性、适合家庭使用的抽动障碍治疗方法。
**2. 研究目的**
基于上述背景，研究人员开展了一项预先注册的英国全国性双盲假刺激对照试验，检验每日家庭自用的节律性正中神经刺激（rMNS）对TS的治疗效果。本文是该试验的后续分析，主要目的有二：其一，报告4周每日rMNS对TS常见共病精神疾病（OCD和焦虑障碍）的次要指标的影响，这些指标在前一篇论文中未报告；其二，报告接受主动刺激组在3个月随访时的主要和次要临床指标变化，以评估疗效的持续性。
**3. 主要关键技术方法**
本研究为预先注册的英国全国性平行双盲假刺激对照试验，共纳入135名参与者。参与者通过英国慈善机构Tourettes Action和既有志愿者数据库招募。参与者佩戴一种类似手表的可穿戴设备，该设备置于右前臂腕部掌侧，可输出10 Hz节律性正中神经刺激（rMNS）。设备为轻便无线式，一旦编程后参与者无法修改刺激参数，每日仅可使用一次，并自动向研究团队反馈使用情况。参与者需在家中进行连续4周、每周一至周五、每日10分钟的刺激。主要结局指标为耶鲁全球抽动严重程度量表修订版（Yale Global Tic Severity Scale revised, YGTSS-R）的总抽动严重程度评分（total tic severity score, TTSS）。次要结局指标包括先兆冲动量表修订版（Premonitory Urge for Tics Scale-Revised, PUTS-R）、儿童/成人耶鲁-布朗强迫症量表（Children's/Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale, (C)Y-BOCS）以及贝克焦虑量表（Beck Anxiety Inventory, BAI）。量表通过线上表单或视频/电话由训练有素的研究人员（对分组设盲）进行。伦理审批由东米德兰兹-莱斯特南研究伦理委员会批准。
**4. 研究结果**
**4.1 运动性抽动严重程度（YGTSS-R）**
接受主动rMNS的41名参与者中，刺激前基线运动性抽动严重程度均值为18.62±2.75/25，属于重度。4周每日刺激后，完成刺激的36名参与者运动性抽动严重程度降至16.25±3.78，较基线降低2.58分（Hedges G效应量=0.78，p<0.0005）。3个月随访时，15名完成随访的参与者运动性抽动严重程度为15.33±2.9，较基线（18.73±2.71）降低3.4分（效应量=1.12，p<0.002）。线性混合效应分析显示时间效应显著，4周和3个月时均显著低于基线，而4周与3个月间差异不显著，提示疗效维持稳定。
**4.2 发声性抽动严重程度（YGTSS-R）**
基线时37/41名参与者存在发声性抽动，其严重程度均值为20.1±3.4/25。4周刺激后，33名参与者发声性抽动严重程度降至16.3±5.6，较基线降低4.24分（效应量=0.92，p<0.0001）。3个月随访时，13名参与者的发声性抽动严重程度为16.9±5.36，较基线（20.23±2.77）降低3.3分（效应量=0.75，p<0.02）。线性混合效应分析确认时间效应显著，且4周与3个月间无显著差异。
**4.3 先兆冲动（PUTS-R）**
39名参与者在基线时符合PUTS-R分析标准，平均分为44.95/96±17.2。4周刺激后，35名参与者PUTS-R评分降至34.6±19.5，较基线降低10.3分（效应量=0.55，p<0.0001）。3个月随访时，14名参与者评分降至32.8±18.9，较基线（40.9±17.2）降低8.1分（效应量=0.44，p=0.001）。线性混合效应分析显示时间效应显著，4周与3个月间差异不显著。
**4.4 强迫症症状（CY-BOCS总分）**
基线时31名主动rMNS组参与者符合轻度及以上OCD症状标准（≥8/40），平均严重程度为19.0±5.3/40，属于中度。4周刺激后，28名参与者OCD症状评分降至15.2±8.5，较基线（20.0±4.0）降低4.8分（效应量=0.7，p<0.002）。3个月随访时，10名参与者评分为15.9±7.8，较基线（19.2±4.0）降低3.3分，效应量为0.5，但配对t检验显示差异未达到传统统计显著水平（p=0.07），这可能是由于样本量减少所致。线性混合效应分析显示，4周时显著低于基线，而3个月时未达到显著差异。
**4.5 焦虑症状（贝克焦虑量表）**
基线时20名主动rMNS组参与者符合轻度焦虑标准（≥8/63），平均严重程度为24.0±13/63，属于中度。4周刺激后，17名参与者BAI得分降至22.9±15.1，与基线（24.6±13.8）相比无显著差异（p>1.0）。由于4周时无显著效果且样本量减少，3个月随访的BAI数据未进一步分析。
**5. 讨论与结论**
研究结果表明，4周每日（周一至周五）主动rMNS能显著降低运动性和发声性抽动严重程度以及先兆冲动强度，效应量为0.6–0.9。更重要的是，这些临床获益在3个月随访时仍然持续，效应量为0.44–1.1，表明多次累积的rMNS治疗可产生超过刺激停止后的长期效应。此外，共病OCD症状在4周刺激后显著减轻（效应量=0.7），3个月随访时仍有一定程度降低（效应量=0.5），但由于样本量缩减未达到统计显著水平（p=0.07）。焦虑症状在4周和3个月时均未观察到显著改变。
研究人员指出，先前研究（Iverson et al., 2023）中单次MNS未观察到持续效应，而本研究中连续多日重复刺激可能累积产生了可塑性变化，从而促成长期疗效。关于焦虑未改善的现象，虽然参与者在刺激期间常自发报告感到平静放松，但这可能只是刺激的即时效应，并不持久。研究还讨论了外周神经刺激与迷走神经刺激的潜在共同通路，即MNS可能通过激活上行体感通路投射至臂旁核、蓝斑、下丘脑和杏仁核，从而调节自主神经、唤醒和情绪处理，这为rMNS的焦虑调节机制提供了理论基础。
本研究的主要局限性在于3个月随访时脱落率较高，样本量从36人减少至10–15人不等，这可能与随访期恰逢暑假有关。但统计检验确认，留在研究中的参与者的基线与脱落者无显著差异，增强了结果的可信度。综上，每日家庭自用的10 Hz rMNS能为TS患者带来持续性临床获益，不仅改善抽动和先兆冲动，还有助于缓解共病OCD症状，且疗效可通过多次累积刺激得以巩固，提示rMNS有望成为TS的一种安全、便捷的非侵入性治疗选择。
