《Cancer Medicine》：The Impact of Upfront DihydroPyrimidine Dehydrogenase (DPD) Testing on the Therapeutic Management of Patients Scheduled for 5-FU
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目的：5-氟尿嘧啶（5-FU）由二氢嘧啶脱氢酶（DPD）催化代谢。DPD缺乏可引发危及生命的毒性，前期检测DPD日益被推荐。研究人员旨在探讨前期DPD检测对治疗策略的影响，即DPD状态是否影响医师使用5-FU的决策，以及若使用则维持标准剂量还是减量。方法：本研
目的：5-氟尿嘧啶（5-FU）由二氢嘧啶脱氢酶（DPD）催化代谢。DPD缺乏可引发危及生命的毒性，前期检测DPD日益被推荐。研究人员旨在探讨前期DPD检测对治疗策略的影响，即DPD状态是否影响医师使用5-FU的决策，以及若使用则维持标准剂量还是减量。方法：本研究为非干预性观察研究，纳入525例拟接受5-FU治疗的成人患者。前期DPD状态通过测定血浆尿嘧啶（uracil, U）确定。研究人员采用多变量logistic回归分析影响治疗策略的因素；对419例适合5-FU的患者进一步分析；对最终接受5-FU的374例患者分析适应性剂量调整对临床结局（疗效与毒性）的影响。结果：DPD检测检出广泛代谢者（EM；74.7%）、弱代谢者（PM；14.8%）和超快代谢者（UM；10.5%）。多变量分析显示体能状态（p=0.001）、DPD状态（p=0.006）、年龄（p=0.004）、转移期（p=0.04）和既往5-FU治疗史（p=0.002）为影响因素。PM患者较EM或UM更常不接受5-FU（22%对3%和10%，p=0.002）；接受5-FU者中，100% PM减量，EM和UM分别为9%和25%（p<0.001）。不论DPD状态及后续剂量适应，疗效（缓解率51.6%，无进展生存14.7个月）与安全性（严重毒性4.3%）无差异，但排除5-FU者生存更差。结论：前期DPD检测强烈影响治疗策略，后续适应性剂量调整在真实世界患者中降低严重毒性风险且不损疗效。
论文解读：《Cancer Medicine》发表的研究聚焦5-氟尿嘧啶（5-FU，fluorouracil）治疗中的药理遗传学问题。5-FU是肿瘤学关键药物，其口服前药为卡培他滨（capecitabine）。二氢嘧啶脱氢酶（DPD，dihydropyrimidine dehydrogenase）负责5-FU分解代谢，DPD缺乏可导致严重甚至致死性毒性。当前法国自2018年起将DPD缺乏检测列为5-FU或卡培他滨治疗前强制项目，以血浆尿嘧啶（U）>16 ng/mL界定DPD缺乏，U>150 ng/mL为完全缺乏并禁忌使用；但中间型缺乏者具体减量幅度缺乏精细指南。欧洲药品管理局、英国国家医疗服务体系（NHS）与荷兰药理遗传工作组多推荐DPYD基因分型并转换为活性评分，临床药理遗传实施联盟（CPIC）建议活性评分1或1.5者从标准量50%起始。已有单中心研究提示UM不伴疗效缺失、PM减量后毒效比可接受，但未细化处方者如何决策：是换用替代方案还是仅减量。因此研究人员在更大队列中考察前期DPD检测对氟嘧啶药物治疗方案选择的实际影响。
研究人员开展非干预性观察研究，关键技术方法如下：数据来自马赛大学医院2020年1月至2022年6月DPD检测记录；DPD状态以血浆U的UPLC-UV法测定，按U水平分为UM（U<5 ng/mL）、EM（5≤U≤16 ng/mL）、PM（16
引言（1 Introduction）：研究人员指出DPD缺乏筛查有基因型与表型两类策略，血浆U测定便宜便捷但法国对中间缺乏减量尺度未统一，前期研究未回答处方转换问题，故本研究扩展队列考察DPD状态如何影响真实世界治疗模态。
患者与方法（2 Patients and Methods）：研究人员说明伦理为非干预性、免知情同意；以血浆U分层；主要终点为DPD状态对处方者用否5-FU的影响，次要终点为用5-FU者标准量减量情况，终末终点为毒性（CTCAE 4.0）与疗效（RECIST 1.1、PFS、18个月生存率）。
结果（3 Results）：研究人员从647例筛得525例分析，DPD分布为EM 392、PM 78、UM 55，无完全缺乏。多变量分析示WHO评分、DPD状态、年龄、转移期和既往5-FU治疗影响决策。全肿瘤中PM仅77.6%适合者用5-FU，胰腺癌和头颈癌更明显；PM用5-FU时100%减量，平均减40%（20%–75%），EM与UM减量较少。374例用5-FU者中，缓解率、PFS、18个月生存与严重毒性（≥3级，4.3%）在EM、PM、UM间无统计学差异；PM减量与EM/UM标准或少量减量者毒效相当。排除5-FU的胰腺癌/头颈癌患者18个月生存呈下降趋势（38.8%对50.4%）。
讨论（4 Discussion）：研究人员认为血浆U表型可指导换方案与减量，结直肠癌因5-FU为骨干药，PM多继续用药并100%减量；胰腺/头颈癌有替代药时PM更易被换用吉西他滨类较不毒方案。讨论也指出50%固定减量可能过度保守、U作为 surrogate 有低估暴露争议，但本研究PM动态20%–75%减量下疗效未损、毒性低于5%。小样本使换方案者疗效损失难做统计，但数值提示去5-FU可能不利生存。研究人员主张应建算法按DPD表型、性别、体能、年龄和联合细胞毒药确定最大耐受量，而非简单排药。
结论（5 Conclusion）翻译：本观察性研究表明，将前期DPD检测纳入常规实践对治疗选择有强且独立的影响：PM患者较EM或UM更少接受5-FU方案。就减量而言，调查显示5-FU在PM个体中始终以减量给药。临床结局（疗效或毒性）无任何差异表明，对PM个体减少5-FU剂量有助于在癌症患者中维持最优的毒性-疗效比。
