综述：胰岛细胞可塑性调控中的蛋白质稳态（Proteostasis）

《Journal of Diabetes Investigation》：Proteostasis in the regulation of pancreatic islet cell plasticity

　　

胰腺胰岛细胞持续合成并分泌大量肽类激素，这使得它们高度依赖强大的蛋白质稳态网络来维持细胞功能。传统上，未折叠蛋白反应（UPR）被认为是一种应激响应通路，保护细胞免受内质网（ER）功能障碍的影响，或在ER应激过度时触发细胞凋亡。在此，研究人员提出，蛋白质稳态作为一种活跃的生理信号网络，调控胰岛细胞的适应、可塑性和长期稳态，其作用超越了传统认知中应对细胞损伤的角色。在胰腺β细胞中，葡萄糖信号通过胰岛素受体底物2（IRS2）依赖和非IRS2依赖两种途径抑制促凋亡因子CHOP的表达，表明代谢信号可直接重塑ER应激反应。相反，CHOP–GADD34–eIF2α去磷酸化轴构成一个负反馈机制，精细调节翻译恢复，并决定适应与细胞死亡之间的平衡。此外，4E-BP1介导的mRNA翻译抑制和mTOR信号调控可减轻蛋白毒性应激，并在分泌需求增加的情况下促进β细胞存活。除了翻译控制，胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）介导的信号最近被证实参与自噬的调控，进一步将溶酶体质量控制与β细胞蛋白质稳态联系起来。重要的是，蛋白质稳态也影响α细胞生物学，其中UPR信号调节胰高血糖素分泌并促进α细胞向β细胞的转分化，突显了ER稳态在内分泌细胞身份中此前未被认识到的作用。最后，近期发现表明，蛋白质稳态的进行性损害是胰岛衰老的标志，它将蛋白质折叠、翻译、自噬和应激适应中的缺陷整合到糖尿病的发病机制中。

蛋白质稳态（Proteostasis）在胰岛细胞适应性调控中的作用

引言

胰腺胰岛细胞作为高度特化的分泌细胞，需持续合成大量肽类激素（如胰岛素和胰高血糖素），这对内质网（ER）功能形成巨大压力，因此必须依赖高效的蛋白质稳态（Proteostasis）网络来维持细胞稳态。蛋白质稳态涵盖了通过mTOR依赖性翻译调控、未折叠蛋白反应（UPR）、整合应激反应（ISR）、内质网相关降解（ERAD）、泛素-蛋白酶体系统以及自噬-溶酶体途径等相互关联的通路来调节蛋白质合成、折叠、质量控制和降解的过程。这些通路虽传统上被视为应对蛋白毒性损伤的应激反应机制，但多项研究表明它们在生理条件下也作为适应性信号网络，调控内分泌细胞的功能、存活、可塑性和衰老。

CHOP作为适应性蛋白质稳态的调节因子

UPR是维持分泌细胞ER稳态的高度保守信号网络。在β细胞中，PERK–eIF2α通路在平衡蛋白质合成与ER折叠能力方面起关键作用。eIF2α磷酸化可瞬时减弱全局蛋白质翻译，同时选择性增强活化转录因子4（ATF4）的翻译，进而诱导包括C/EBP同源蛋白（CHOP）在内的多种适应性基因表达。尽管CHOP通常被认为是介导长期ER应激下β细胞死亡的促凋亡转录因子，但其生理功能更为复杂。CHOP作为一个整合ER应激与代谢信号的枢纽。葡萄糖通过激活葡萄糖激酶直接影响PERK–ATF4–CHOP通路活性，使β细胞能协调胰岛素生物合成与ER折叠能力。葡萄糖激酶激活剂可抑制CHOP表达并保护β细胞免受ER应激诱导的凋亡，这种保护效应在慢性ER应激模型Akita小鼠中得到证实。重要的是，在IRS2缺陷的Akita小鼠中研究发现，这种保护效应既可通过胰岛素受体底物2（IRS2）依赖途径，也可通过非IRS2依赖途径介导，表明营养感知能主动重塑UPR而非简单减轻ER应激。此外，β细胞特异性葡萄糖激酶单倍剂量不足的小鼠在高蔗糖、高亚油酸饮食后表现出β细胞凋亡增加和CHOP表达升高。这些发现建立了葡萄糖代谢与蛋白质稳态网络之间的重要联系，表明代谢信号决定了ER应激从适应性向适应不良转变的阈值。虽然CHOP敲除能部分抑制ER应激诱导的β细胞凋亡，但CHOP还通过诱导生长停滞和DNA损伤诱导蛋白34（GADD34）在蛋白质稳态中发挥关键作用。GADD34招募蛋白磷酸酶1（PP1）使eIF2α去磷酸化，终止由PERK激活引发的翻译衰减，允许ER功能恢复后重新开始蛋白质合成。因此，CHOP–GADD34–PP1轴作为反馈机制微调ISR和UPR的持续时间和强度。新型降糖药物伊美格列明（Imeglimin）通过选择性上调CHOP表达来维持UPR信号，同时限制促凋亡通路的激活，从而保护β细胞活力，而这一保护效应在CHOP缺陷小鼠的胰岛中减弱，支持了CHOP在介导细胞稳态中的关键作用。

生长因子信号与蛋白质稳态的交互

生长因子信号对维持β细胞存活、增殖和胰岛素分泌能力至关重要。胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）主要通过PI3K–Akt和FoxM1–CENP-A–PLK1通路介导这些过程，而生长因子信号也与蛋白质稳态网络相交汇。胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）近年来受到广泛关注。与IGF1R不同，IGF2R缺乏内在酪氨酸激酶活性，主要被视为一种清道夫受体，通过靶向IGF2进行溶酶体降解来调节其生物利用度。此外，IGF2R作为阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体，介导溶酶体水解酶从高尔基体到溶酶体的胞内运输，对维持溶酶体完整性和降解能力不可或缺。由于β细胞持续合成和处理大量胰岛素原，它们特别依赖于高效的自噬-溶酶体降解来防止蛋白毒性应激。最新发现表明，IGF2R通过调节自噬-溶酶体途径促进β细胞蛋白质稳态。β细胞特异性IGF2R缺陷小鼠的胰岛以及通过shRNA敲低IGF2R的β细胞实验均支持这一结论。IGF2R影响溶酶体功能和自噬流，从而影响细胞内蛋白质周转和细胞器质量控制。此外，营养可利用性通过激活mTOR刺激蛋白质合成，增加ER的生物合成负担，这必须通过自噬和溶酶体途径有效降解受损蛋白质和细胞器来平衡。

翻译控制作为适应性蛋白质稳态

维持蛋白质稳态需要在蛋白质合成、折叠和降解之间保持精细平衡。在β细胞中，营养刺激后翻译活性迅速增加以满足胰岛素生产需求，但过度或持续的蛋白质合成可能超过ER折叠能力，导致错误折叠蛋白积累和UPR激活。翻译衰减传统上被视为细胞应激或β细胞功能受损的标志，但实际上是一种主动的适应性机制，使分泌细胞在发生不可逆损伤前恢复蛋白质稳态。mTORC1在协调营养可用性与合成代谢中起重要作用，其激活通过磷酸化下游底物（包括真核翻译起始因子4E结合蛋白，4E-BPs）促进蛋白质合成。4E-BP1的早期去磷酸化代表了对ER应激的重要适应性反应，通过快速抑制帽依赖性翻译，减少新生蛋白质的产生，限制ER过载并降低蛋白毒性应激。研究显示，二甲双胍通过减弱mTOR信号和促进4E-BP1去磷酸化，在ER应激早期阶段抑制全局蛋白质翻译，维持ER稳态并改善β细胞存活，而4E-BP1敲低则消除了这些保护效应。mTOR信号与ISR之间的相互作用凸显了蛋白质稳态调控的协调性，eIF2α磷酸化在急性应激反应期间减少翻译，而mTOR–4E-BP1通路的调节则根据营养可用性和生物合成需求调整翻译能力。

蛋白质稳态调控α细胞功能与可塑性

α细胞同样依赖于精确调控的蛋白质稳态来维持内分泌功能。它们持续合成、加工和分泌肽类激素，需要协调调控蛋白质合成、ER蛋白质折叠、胞内运输和蛋白质降解。与β细胞相比，α细胞通常被认为对ER应激更具抵抗力，但维持ER稳态对α细胞存活和功能仍然至关重要。COPII组分Sec31A被鉴定为α细胞存活的关键调控因子，而UPR的IRE1分支的关键转录因子X盒结合蛋白1（XBP1）对α细胞中的胰岛素信号传导至关重要，它调节胰高血糖素分泌和葡萄糖稳态。伊美格列明通过诱导UPR和ISR效应因子CHOP和ATF4，下调Gsα和MafB表达，从而抑制胰高血糖素分泌并调节α细胞身份，而不改变全局蛋白质翻译。这表明选择性重塑应激反应通路可在不诱导全面翻译抑制的情况下调节α细胞功能和身份。适应性蛋白质稳态通过协调从α细胞表型向β细胞表型转变过程中的蛋白质组重塑，为内分泌细胞可塑性提供许可性的胞内环境。

胰岛衰老过程中蛋白质稳态的崩溃

衰老是2型糖尿病的关键风险因素，与胰岛功能进行性下降相关。虽然多种机制导致年龄相关的β细胞功能障碍，但蛋白质稳态受损也是胰岛衰老的关键特征。衰老并非源于单一分子缺陷，而是多个蛋白质稳态通路逐渐恶化的结果，这些通路通常协调蛋白质合成、折叠、降解和应激适应。在衰老或糖尿病胰岛中观察到衰老相关标志物（包括p21和p16）表达增加以及衰老相关分泌表型（SASP）因子的分泌。然而，与经典细胞衰老相比，适应性蛋白质稳态的失败可能是胰岛衰老更根本的机制。研究表明，衰老通过降低关键β细胞转录因子活性，同时增加ER应激和自噬通路，损害β细胞功能。这些发现表明衰老使β细胞处于慢性蛋白质稳态应激状态，其中持续的ER应激和代偿性自噬削弱β细胞身份和功能。因此，胰岛衰老可能源于蛋白质稳态调控的渐进性崩溃，而非主要由经典细胞衰老或SASP驱动。