《Traditional & Kampo Medicine》：Clinical Effects of Adjunctive Shoseiryuto Therapy in Refractory Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis: A Pilot Retrospective Case Series Focusing on Mucus-Related Symptoms
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目的：评估附加小青龙汤（一种日本传统汉方医学制剂）在难治性嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎（ECRS）患者中的疗效与安全性，特别关注黏液相关症状。
方法：本回顾性初步病例系列研究在大阪医科药科大学医院开展，纳入了2022年4月至2024年4月期间接受附加小青龙汤治疗的
目的：评估附加小青龙汤（一种日本传统汉方医学制剂）在难治性嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎（ECRS）患者中的疗效与安全性，特别关注黏液相关症状。
方法：本回顾性初步病例系列研究在大阪医科药科大学医院开展，纳入了2022年4月至2024年4月期间接受附加小青龙汤治疗的组织学确诊复发性ECRS患者。小青龙汤（TJ-19，9 g/天）在持续标准药物治疗基础上给药约2个月。采用视觉模拟量表（VAS）评分、22项鼻-鼻窦结局测试（SNOT-22）、鼻内镜检查结果及安全性评估来评价治疗结局。
结果：6例患者符合纳入标准并被纳入分析。VAS评分显示鼻后滴漏显著改善（p = 0.03），而鼻塞和流涕呈现改善趋势（p = 各0.06）。在SNOT-22分析中，“黏稠鼻分泌物”显著改善（p = 0.03），鼻部领域呈现改善趋势（p = 0.06）。鼻内镜评估显示全部6例患者（100%）的黏稠鼻分泌物均有改善，而鼻息肉大小在1例患者（16.7%）中有所改善。观察期间，无患者出现低钾血症或肝功能异常，也未发现需要停用小青龙汤的临床记录不良事件。
结论：附加小青龙汤可能改善部分难治性ECRS患者的黏液相关症状。鉴于样本量小及回顾性单中心设计，这些发现属于探索性、假设生成性的结果。
**论文解读：附加小青龙汤疗法在难治性嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎中的临床效果——一项聚焦黏液相关症状的初步回顾性病例系列研究**
**一、研究背景与目的**
慢性鼻窦炎（CRS）是一种病因多因素的持续性炎症性疾病，与急性细菌性鼻窦炎不同。其中，伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）以反复发作的临床病程和与嗜酸性粒细胞浸润及IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子相关的2型炎症为特征。在日本，嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎（ECRS）依据日本难治性嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎流行病学调查（JESREC）标准定义，组织学上以鼻息肉组织中显著的嗜酸性粒细胞浸润为特征。ECRS常伴有严重的鼻塞、黏稠鼻分泌物、鼻后滴漏和嗅觉功能障碍，显著损害健康相关生活质量（HRQoL）。
近年来，靶向2型炎症的生物制剂扩展了难治性CRSwNP的治疗选择，并已成为ECRS的新治疗选项。然而，生物制剂的使用需遵循相关指南，并不适用于所有复发性疾病患者。因此，部分患者尽管接受了标准治疗，仍持续存在困扰性症状，但未接受生物制剂治疗；也有部分患者为避免症状加重而不得不长期使用类固醇。
在日本，传统汉方医学已广泛融入当代临床实践，常与常规西医疗法联合使用。小青龙汤在日本日常临床实践中较为常用，包括耳鼻咽喉科实践，既往研究提示其对过敏性鼻炎和过敏性气道炎症有效。本研究将其选为难治性ECRS患者临床上可及的附加疗法，因其可在常规实践中开具，期望以类似于抗组胺药对症使用的方式减少鼻分泌物。然而，关于小青龙汤在ECRS中应用的证据仍然有限。因此，本回顾性初步病例系列研究旨在利用视觉模拟量表（VAS）、22项鼻-鼻窦结局测试（SNOT-22）和鼻内镜检查结果，探讨附加小青龙汤疗法在难治性ECRS患者中的临床效果和安全性，特别关注黏液相关症状。
**二、研究方法与关键技术**
本研究在大阪医科药科大学医院开展，回顾性纳入2022年4月至2024年4月期间在药物治疗中接受附加小青龙汤的复发性ECRS患者。ECRS的组织学定义依据JESREC研究标准，为鼻息肉组织中每高倍镜视野（HPF，×400）≥70个嗜酸性粒细胞。患者接受小青龙汤（TJ-19，Tsumura & Co.，东京，日本）9 g/天，在两餐之间口服，作为附加治疗约2个月。症状评估采用VAS（评价鼻分泌物、鼻塞、鼻后滴漏和嗅觉功能障碍）和SNOT-22（包含22个条目，涵盖鼻部症状、耳/面部症状、睡眠功能、功能限制和情绪健康，采用0–5分制Likert量表，总分0–110分）。22个条目进一步分为五个领域：“鼻部”、“耳/面部”、“睡眠”、“功能”和“情绪”。客观发现通过鼻内镜检查评估，采用简单的3点评分描述性量表评价鼻息肉大小和黏稠鼻分泌物的变化（?1 = 加重，0 = 无变化，1 = 改善）。安全性回顾性评估基于治疗前后血清钾水平和肝功能检查，并结合医疗记录审查。统计分析使用EZR Version 1.65，治疗前后变化采用Wilcoxon符号秩检验比较，p < 0.05被认为具有统计学显著性。
**三、研究结果**
**3.1 患者特征**
共纳入6例复发性ECRS患者。所有患者尽管接受了持续的标准药物治疗，症状仍然持续存在，小青龙汤作为附加治疗是基于临床判断添加的，特别是在有鼻后滴漏和/或黏稠鼻分泌物等黏液相关症状的患者中。中位年龄为49.5岁（范围39–69岁），6例患者均为女性。所有患者均有1次既往内镜鼻窦手术（ESS）史和并发的支气管哮喘。此外，所有患者均患有季节性或常年性过敏性鼻炎。伴随用药包括莫米松糠酸鼻喷雾剂（6/6，100%）、白三烯受体拮抗剂（3/6，50.0%）、抗组胺药（2/6，33.3%）、大环内酯类抗生素（1/6，16.7%）和祛痰药（1/6，16.7%）。从最近一次ESS到开始使用小青龙汤的间隔时间为9个月（范围6–41个月）。开始使用小青龙汤前的药物在观察期间未中断或调整。研究期间无患者接受全身性皮质类固醇治疗。
**3.2 VAS结局**
VAS分析显示，附加小青龙汤治疗后鼻后滴漏显著改善（p = 0.03）。鼻塞和流涕呈现改善趋势（p = 各0.06）。
**3.3 SNOT-22结局**
总分在治疗后显示统计学显著变化（p = 0.03）。在条目分析中，“黏稠鼻分泌物”在治疗后显著改善（p = 0.03）。“流涕”和“鼻后滴漏”呈现改善趋势（p = 各0.09），而大多数其他条目未观察到统计学显著变化。在基于领域的分析中，鼻部领域呈现改善趋势（p = 0.06），而耳/面部、睡眠、功能和情绪领域未显示显著变化。
**3.4 鼻内镜结局**
鼻内镜评估显示全部6例患者（100%）的黏稠鼻分泌物均有改善。鼻息肉大小在6例患者中的1例中缩小，其余5例无变化（83.3%）。两项内镜参数均未观察到恶化。
**3.5 安全性**
观察期间无患者出现低钾血症（血清钾 < 3.5 mEq/L）。平均血清钾水平治疗前为4.15 ± 0.26 mEq/L，治疗后为3.95 ± 0.34 mEq/L，无显著差异（p = 0.28）。未观察到肝功能检查异常。此外，医疗记录审查未发现需要停用小青龙汤的临床记录不良事件，包括心悸、失眠、血压升高或胃肠道不适。
**四、讨论与结论**
本初步回顾性病例系列研究探讨了附加小青龙汤疗法在6例难治性ECRS患者中的临床效果。主要发现是黏液相关症状的改善，特别是VAS上的鼻后滴漏和SNOT-22上的黏稠鼻分泌物，以及内镜下黏稠鼻分泌物的改善。相比之下，嗅觉功能障碍没有显著改善，鼻息肉大小仅1例患者改善。这些发现提示，附加小青龙汤可能与部分难治性ECRS患者症状获益相关，尤其是黏液相关症状，但由于探索性设计和极小样本量，结果应谨慎解读。
本研究的一个重要临床意义在于其作为附加疗法对标准治疗后仍有症状但未接受生物制剂治疗患者的潜在作用。然而，研究结果不应被解读为小青龙汤是生物治疗的既定替代方案的证据，而是初步的、假设生成性的。
既往基础研究表明，小青龙汤可能通过多种机制发挥抗过敏作用。实验研究提示，小青龙汤可能影响2型炎症通路，包括IL-4、IL-5和IL-13，这些被认为是ECRS炎症的关键驱动因素，以及上皮细胞因子反应。此外，麻黄（Ephedra herb）作为小青龙汤的组成生药之一，据报道具有抗过敏活性。半夏（Pinellia ternata）来源的衍生组分之一——pinellic acid也被报道可能参与黏液相关通路的调节。这些发现提示这些调节机制可能部分促成了本研究中观察到的黏液相关症状改善。然而，由于鼻息肉大小仅1例患者改善，无法就小青龙汤对鼻息肉的影响得出任何结论。且由于这是一项小型回顾性临床研究，仅凭当前临床数据无法得出作用机制的结论。
关于安全性，观察期间未发现具有临床意义的实验室异常或需要停用小青龙汤的不良事件。然而，由于临床不良事件未被系统评估，轻微或短暂事件可能被低估。小青龙汤含有麻黄和甘草等生药，在治疗期间需注意，尤其是在长期给药时。因此，安全性发现应谨慎解读。附加小青龙汤可能更适合作为症状恶化时的短期或间歇性选择，而非既定的长期维持治疗。
本研究存在多项局限性：样本量极小、回顾性单中心设计；所有患者均为女性且均并发过敏性鼻炎，显著限制了普适性；背景药物在整个研究期间持续使用，无法分离小青龙汤的独立效应；季节因素（包括花粉暴露）可能影响症状变化；内镜评估基于简单描述性临床量表而非验证性评分系统，且未实施盲法。因此，本研究应视为探索性研究。
研究结论：附加小青龙汤疗法与难治性ECRS患者鼻后滴漏、黏稠鼻分泌物和内镜下黏稠鼻分泌物的改善相关。这些发现提示，对于标准治疗后仍有症状的特定患者，小青龙汤可能提供一种临床上可及的补充选择，用于控制黏液相关症状。需要更大规模的前瞻性研究来证实这些发现，并阐明最佳患者人群和治疗策略。该论文发表在《Traditional》上。
