综述：糖尿病与高血压中的血管功能障碍：HSP70的见解

《Cells》：Vascular Dysfunction in Diabetes and Hypertension: Insights into HSP70

　　

糖尿病和高血压密切相关，是显著增加心血管风险的最常见疾病之一。它们可由多种因素引起，这些因素常影响重叠的分子通路，导致血管功能障碍。糖尿病中的高血糖和高血压中升高的血管紧张素II水平通过触发导致氧化应激、低度炎症和血管重塑的通路，以相似的方式促进血管功能障碍。在此背景下，热休克蛋白70（HSP70），一种普遍存在的分子伴侣，以局部（iHSP70）和系统性（eHSP70）两种形式存在并具有相反的生物学效应，正作为与慢性疾病中血管功能障碍相关的新组分而出现。虽然糖尿病和高血压中eHSP70水平升高与低度炎症相关，但iHSP70似乎调节细胞内钙处理——这是两种病理中均被破坏的标志性机制。本综述聚焦于HSP70作为这两种普遍存在且很可能共存并在全球范围内造成日益沉重负担的疾病中血管功能障碍复杂机制的一个演变组分的作用，同时探讨HSP70是主动促成血管功能障碍，还是反映了对疾病相关应激的适应性反应，涉及不同组织和实验模型。最后，我们讨论了HSP70药理学调节的新兴证据，以及在定义其作为生物标志物和治疗靶点作用方面仍然存在的挑战。

1. 1.
   引言

血管平滑肌细胞（VSMCs）通过其收缩和舒张能力，是血管直径、管壁张力和血管张力的主要决定因素。在阻力动脉中，VSMCs主要调节血管张力和组织灌注，而在大弹性动脉和肌性动脉中，VSMCs则有助于血管壁力学、顺应性和结构完整性。尽管内皮功能障碍历来被视为心血管疾病（CVDs）中血管功能障碍的起始事件，但大量证据强调了VSMC收缩行为和表型可塑性的关键作用。VSMC过度收缩和表型改变会损害血管反应性，并促进动脉重塑和硬化。在血管损伤或疾病期间，VSMCs可向合成表型转变，这通常导致细胞外基质（ECM）产生增加并改变血管的生物力学特性。

大循环和微循环之间的功能耦合日益被认为是血管健康的关键决定因素。大动脉硬化升高收缩压和脉压，使搏动能量更大程度地传递到微循环。反过来，微循环内的结构改变，包括小动脉狭窄和管壁与管腔比增加，升高全身血管阻力，并给心脏和近端血管增加额外负担。

高血压和糖尿病是两种最普遍且相互关联的影响血管系统的心血管代谢疾病。它们共同导致了全球大量的发病率和死亡率。尽管在高血压和糖尿病管理方面取得了进展，但血管功能障碍和终末器官损伤仍是重要的临床问题，这强调了减轻相关血管损伤的治疗策略的必要性。虽然糖尿病和高血压的发展方式不同，但它们经常汇聚于导致血管功能障碍的通路，包括氧化应激、炎症、ECM重塑和一氧化氮（NO）生物利用度受损。在糖尿病中，慢性高血糖促进晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成并激活促炎信号级联反应。相反，高血压使血管壁暴露于增加的机械应力和血管紧张素II（Ang II）介导的信号传导中。总之，这些损伤促进结构重塑和血管反应性减弱，从而增加心血管风险。

在此背景下，热休克蛋白70（HSP70），一种具有多种生物学功能的分子伴侣，已成为血管功能的潜在调节因子。HSP70最著名的是通过协助蛋白质折叠、防止聚集和促进受损蛋白质降解来介导蛋白质稳态。除了其经典作用外，HSP70在生理条件下支持血管收缩和钙（Ca²⁺）信号传导。在糖尿病中，假设其作为炎症标志物，且其阻断被建议可改善血管功能，但具体机制仍不清楚。在高血压中，HSP70已被涉及免疫和炎症反应，但其在高血压血管系统中的直接作用在很大程度上仍未知。

重要的是，HSP70在细胞中普遍表达，并可在生理应激反应中释放到细胞外环境。在糖尿病和高血压中，增加的细胞外HSP70（eHSP70）通常是促炎的，而细胞内HSP70（iHSP70）似乎是背景依赖性的。然而，这种双重作用取决于其细胞定位、疾病状态和周围的应激环境。尽管如此，HSP70是促成血管功能障碍还是反映对疾病诱导的血管应激的适应性反应，以及这些效应如何在疾病、组织和实验模型之间变化，仍不清楚。因此，本综述聚焦于HSP70在糖尿病和高血压相关的血管功能障碍中的作用，特别关注当前证据、相关机制和未来研究的关键问题，以推动该领域的发展。

1. 2.
   一个新的血管参与者：HSP70

HSP70（人类中为HSPA1A，原核生物中为DnaK）是一种高度保守的分子伴侣，在生理和病理条件下对蛋白质稳态至关重要。作为13种亚型HSP70家族的关键成员，它促进新生蛋白质折叠、变性蛋白质的重新折叠、膜转位和聚集体解组装，从而减轻蛋白质毒性应激并防止细胞凋亡。HSP70表达由热休克因子（HSF1）诱导，其响应损伤而结合热休克元件。最丰富的组成型同源亚型是HSPA8，它在未受应激的细胞中维持基础蛋白质稳态。在诱导型中，HSPA1A在应激或激动剂刺激后占主导地位。虽然HSP70家族包含多种具有不同表达模式和亚细胞定位的亚型，但本综述统称“HSP70”代表HSP70/HSPA家族，除非亚型和定位特异性区别相关。

结构上，HSP70包含一个具有ATP酶活性的N末端核苷酸结合域（NBD，约40 kDa）、一个中心柔性接头和一个识别客户蛋白上短疏水肽基序的C末端底物结合域（SBD，约25 kDa）。分子伴侣循环由核苷酸状态变构调节：在三磷酸腺苷（ATP）结合构象中，NBD和SBD松散偶联，允许快速底物结合和释放；由J结构域共伴侣促进的水解为二磷酸腺苷（ADP），将SBD锁定在高亲和力状态以进行底物重新折叠。核苷酸交换因子随后通过促进ADP释放来重置循环。

除了其在蛋白质折叠中的经典作用外，HSP70在肌肉生物学中也被充分研究，因为它是正常收缩功能所必需的。在骨骼肌细胞中，膜去极化通过Ca²⁺依赖性信号机制诱导HSP70表达。在心肌中，小鼠诱导型HSP70的基因缺失损害收缩功能和Ca²⁺处理，并与心脏肥大相关。同样，HSP70基因缺失减少心肌细胞缩短并破坏Ca²⁺动员。用VER155008药理学抑制HSP70可减少对α-1肾上腺素能激动剂的力发展，并改变离体主动脉环中的细胞内Ca²⁺水平。

HSP70在多种组织中广泛表达，包括肾上腺、膀胱、乳腺、支气管、食管、肾脏、皮肤和前列腺。其表达是细胞、组织、器官、性别和/或疾病依赖性的。例如，雌性大鼠表现出比雄性更低的基底主动脉HSP70水平，并且在去氧肾上腺素诱导的收缩过程中对HSP70抑制表现出更大的敏感性。然而，对两性Sprague-Dawley大鼠的研究表明，HSP70表达随年龄增长而下降，从而影响血管收缩反应和Ca²⁺动力学。多年来，HSP70被认为仅存在于细胞内（iHSP70），但Asea和Calderwood证明，响应应激刺激，HSP70可以输出到细胞外环境（eHSP70）并作为某些膜受体的配体，如Toll样受体2和4（TLR2和TLR4）。

在本综述中，iHSP70和eHSP70分别指细胞内和细胞外定位，而非特定亚型。由于这两个HSP70库的生物学效应可能随背景而变化，它们的相对平衡已被提议作为炎症状态的间接指标，表示为H-index，如分子伴侣平衡假说所建议。H-index计算为疾病或实验条件下的eHSP70与iHSP70之比除以对照条件下的相应比率。因此，H-index反映了HSP70谱的转变，较高值与促炎状态相关。然而，H-index存在方法学局限性，因为它可能因用于量化HSP70的组织或生物样本而异。因此，H-index可能无法跨组织、实验模型或疾病直接比较。它仍然是一个新兴标志物，尚未建立标准化参考，限制了其更广泛的解释和临床应用。这在糖尿病和高血压中尤为重要，因为持续应激可能破坏HSP70及其对血管功能的贡献，表明HSP70水平变化和失衡可能反映病理应激。

HSP70的潜在调节因子

HSP70的表达和活性受多种在血管疾病中突出的细胞应激源动态调节，包括氧化应激、线粒体功能障碍和炎症，这些可以激活细胞应激反应并调节HSP70的表达和活性。重要的是，这些相互作用可能是背景依赖性的，包括HSP70释放的区室，可能影响伴侣蛋白的促炎或抗炎作用。

由活性氧（ROS）增加引起的氧化应激越来越多地与热休克反应激活和血管重塑相关。ROS的过度产生与包括糖尿病和高血压在内的多种慢性病理进展有关，而HSP70可能作为细胞防御氧化损伤的一部分响应这种氧化环境。此外，实验证据表明HSP70也可能影响抗氧化能力。例如，HSP70.1缺陷小鼠表现出Cu/Zn超氧化物歧化酶蛋白表达降低和抗氧化酶活性改变，表明HSP70与内源性抗氧化防御之间存在可能的相互作用。

线粒体功能障碍可能通过增加ROS产生、损害ATP可用性和促进细胞应激进一步导致HSP70失调。由于HSP70的活性是ATP依赖性的，细胞能量代谢的破坏可能影响伴侣功能和表达，这在糖尿病和高血压中可能特别相关，因为线粒体氧化应激和能量代谢受损可能与血管功能障碍共存。在内皮细胞（ECs）中，线粒体与内质网（ER）相互作用，通过线粒体Ca²⁺摄取和循环帮助细胞内Ca²⁺调节，而在VSMCs中，线粒体位于肌肉特化肌浆网（SR）附近，可能促进Ca²⁺稳态和血管张力调节所需的线粒体-SR偶联。显然，这种细胞器在血管系统的Ca²⁺调节中起重要作用。此外，ER应激直接调节HSP70，因为ER蛋白质折叠稳态的破坏激活与分子伴侣系统和应激反应通路密切相关的过程，尽管这个话题在糖尿病中比在高血压中得到更广泛的表征。

炎症是另一个重要的调节因子，强有力的证据支持其与HSP70的关系。促炎信号传导和细胞稳态破坏可诱导iHSP70表达作为细胞应激反应的一部分，而eHSP70可与模式识别受体（包括TLRs）相互作用以调节下游信号传导。此外，HSP70细胞外释放增加和eHSP70与iHSP70平衡的改变与炎症和代谢疾病有关。因此，HSP70可能参与与炎症通路的双向关系，尽管其生物学效应似乎取决于定位、浓度和细胞背景，并且可能与高血压和糖尿病诱导的血管壁内细胞应激特别相关。

重要的是，这些通路不应被视为孤立的机制。氧化应激可促进线粒体和ER功能障碍，而线粒体ROS可放大炎症信号传导和内皮功能障碍，特别是在糖尿病和高血压的慢性代谢应激下。因此，研究HSP70在高血压和糖尿病相关血管功能障碍期间是主要代表适应性防御机制、促成炎症信号传导，还是参与这两个过程，至关重要。HSP70越来越多地涉及CVD及其合并症的发病机制，可能代表相互关联的应激反应网络中的汇聚点，将细胞应激反应与血管功能变化联系起来。

1. 3.
   糖尿病和高血压中的功能障碍血管系统

在VSMCs中，激动剂诱导的收缩主要由胞质Ca²⁺增加和Ca²⁺敏感性变化介导，尽管收缩也可由机械去极化和拉伸启动。导致收缩的经典机制是：增加的Ca²⁺结合钙调蛋白（CaM），激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），促进肌球蛋白轻链磷酸化和收缩，而Rho激酶和蛋白激酶C（PKC）增强Ca²⁺敏感性并维持收缩。响应收缩激动剂，VSMC中Ca²⁺激增的反应通常是双相的：初始时相主要由通过肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP3Rs）从SR释放Ca²⁺促进，而持续紧张相则由通过质膜电压依赖性和非依赖性Ca²⁺通道的Ca²⁺内流促进。

相反，ECs主要通过NO产生促进血管舒张，NO是作用于底层VSMCs的主要内皮源性血管扩张剂。一旦产生，NO扩散到VSMCs并激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），增加环磷酸鸟苷（cGMP）并激活蛋白激酶G（PKG），通过降低细胞内Ca²⁺和肌丝Ca²⁺敏感性促进血管舒张。正常情况下，这些通路平衡工作，维持血管张力。然而，在病理条件下，这种协调的破坏导致血管功能障碍。

糖尿病和高血压是血管功能障碍的主要驱动因素，尽管源于不同的代谢和血流动力学紊乱，但共享几个相互关联的机制。在糖尿病中，慢性高血糖促进ROS过度产生、PKC和多元醇通路激活以及AGEs形成，共同损害NO信号传导和内皮依赖性血管舒张，同时改变VSMC收缩性。同时，促炎介质如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和MCP-1进一步增强血管炎症，促进白细胞粘附、VSMC增殖和ECM重塑。这些改变最终导致血管功能障碍——这是将代谢失调与糖尿病并发症进展联系起来的关键事件。

在1型糖尿病（T1D）中，自身免疫介导的胰腺β细胞破坏导致绝对胰岛素缺乏和随之而来的高血糖。相反，T2D的特征是胰岛素信号传导受损，部分通过减少磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）依赖性eNOS激活导致内皮功能障碍，而血管收缩和促重塑通路相对保留或增强。VSMCs内改变的胰岛素和生长因子信号传导进一步促进过度收缩和促重塑表型，在血管壁水平放大这些内皮缺陷。

糖尿病中的实验和临床研究表明，糖尿病血管床中肌丝Ca²⁺敏感性增强，特别是在肌性动脉中，导致基础张力增加和血管收缩反应夸大。这种增强的Ca²⁺敏感性与RhoA/Rho激酶和PKC信号传导活性增加有关，其促进持续的MLC磷酸化和收缩。除了收缩信号传导的这些改变外，VSMCs可经历从分化收缩行为向合成表型的表型转换，其特征在于增殖、迁移和ECM合成增加。这些变化导致中膜增厚、纤维化、动脉硬化和血管调节受损。重要的是，尽管血糖控制改善，血管功能障碍可能持续存在，强调持续细胞应激对糖尿病血管并发症的贡献。

高血压同样诱导血管系统的深刻功能和结构变化，导致过度收缩、舒张受损和血管重塑。这些改变的一个主要上游因素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，主要通过Ang II 1型受体（AT1R）。在血管系统内，Ang II-AT1R信号传导通过增强Ca²⁺动员促进血管收缩和氧化应激，并激活导致血管功能障碍和重塑的炎症通路。机制上，改变的Ca²⁺处理是高血压血管系统的中心特征，因为胞质Ca²⁺浓度直接决定收缩程度和血管张力。在高血压中，Ca²⁺水平可能因通过L型Ca²⁺通道、瞬时受体电位（TRP）通道、储存 operated 通道（SOCs）和受体 operated 非选择性阳离子通道（ROCs）的内流增加，以及通过IP3受体和兰尼碱受体（RyRs）从SR释放的失调Ca²⁺而升高。这些改变增加VSMC收缩性和血管张力。此外，失调的STIM1/Orai-1介导的储存 operated Ca²⁺进入也已在高血压血管系统中报道，导致过度收缩。同时，血管收缩增加可通过独立于胞质Ca²⁺变化的增强Ca²⁺敏感化发生。值得注意的是，Rho激酶和PKC介导信号传导的上调抑制MLCP活性并增加Ca²⁺敏感性，从而促进高血压中的持续血管收缩和外周阻力。

除了上述通路，证据表明MAPK相关通路，包括p38和细胞外信号调节激酶（ERK1/2），也可能通过增强血管收缩、肥大和增殖导致血管功能障碍，导致重塑和僵硬，这些被氧化应激进一步放大。此外，增加的ROS通过降低NO生物利用度、激活血管收缩和促炎信号传导、破坏VSMC Ca²⁺稳态和招募白细胞进一步放大这些反应。随着时间的推移，这些分子改变转化为血管壁的结构变化。在阻力血管中，增加的管壁与管腔比有助于外周阻力升高，而在较大的传导动脉中，胶原蛋白积累、弹性蛋白断裂和硬度增加降低血管顺应性。在大血管如主动脉中，异常的Ca²⁺处理与高血压中的血管功能障碍和结构重塑相关。遗传易感性也可能影响高血压相关血管功能障碍，因为影响肾脏钠处理、利钠信号传导、血管Ca²⁺稳态、炎症和内皮信号传导的变体可介导血管失调。

总之，尽管糖尿病和高血压源于不同的代谢和血流动力学紊乱，但许多重叠机制是明显的，汇聚于血管损伤，包括氧化应激、Ca²⁺处理不当、RhoA/Rho激酶介导的Ca²⁺敏感化增加、MAPK信号传导和NO生物利用度降低。这些机制促进过度收缩、舒张受损，并促进VSMCs从分化收缩状态向合成和增殖表型转变。此外，它通过破坏弹性蛋白-胶原蛋白平衡增加动脉硬度和血管重塑。所有这些都导致肾、视网膜、脑和其他终末器官并发症，从而使血管功能障碍成为这两种疾病的标志。

1. 4.
   HSP70在糖尿病中：血管系统中的双刃剑

糖尿病中广泛观察到的血管功能障碍与心血管风险增加密切相关，因为慢性高血糖破坏驱动血管并发症的多种信号通路。多项研究现在表明，HSP70在这种情况中不仅仅是一个旁观者，而是一个潜在的机制参与者。重要的是，可用信息来自实验动物模型和人类观察性研究，它们提供互补但不同水平的证据。过度收缩是糖尿病的标志，损害血管功能并破坏Ca²⁺稳态。有趣的是，积累的证据将HSP70与生理条件下的Ca²⁺处理联系起来，因为血管功能的实验研究表明，阻断HSP70对Ca²⁺动员产生负面影响。值得注意的是，HSP70可以在其N末端ATP酶结构域的两个特定位点结合Ca²⁺离子。在糖尿病中，来自糖尿病患者和不同类型糖尿病啮齿动物模型的综合数据表明，HSP70的功能取决于定位和相对丰度。在T1D诱导的动物模型中报道了与Ca²⁺动员相关的iHSP70水平降低，而eHSP70水平增加与T2D患者更长的糖尿病病程相关。此外，在T2D模型db/db中，iHSP70水平保持不变，而eHSP70与非糖尿病对照组相比升高。

人们普遍认为，在糖尿病中，组织中iHSP70表达增加对细胞有益，而eHSP70水平升高则有害。然而，这种保护性与有害性的区分应被视为背景依赖性工作模型，而非iHSP70和eHSP70的普遍属性。虽然争论似乎集中在是促进iHSP70表达还是阻断eHSP70，或者我们指的是特定亚型，但焦点已转向平衡这两者以防止低度炎症。分子伴侣平衡假说认为，eHSP70和iHSP70之间的失衡，通过H-index量化，可作为糖尿病的炎症生物标志物。这种失衡的血管后果可能由糖尿病类型、性别和病程塑造。

在使用链脲佐菌素诱导的T1D模型的研究中，慢性高血糖与eHSP70与iHSP70比率和H-index增加、Ca²⁺依赖性血管反应改变以及通过位于血管中的TLR4-MD2复合物激活先天免疫系统相关。值得注意的是，在人类心血管系统中报道了先天免疫受体TLR4/MD2复合物与HSP70之间的相互作用。虽然这些发现并未确定eHSP70本质上是有害的，但它们强烈支持改变的HSP70谱与血管功能障碍之间的关联，特别是鉴于TLR4激活在血管系统中导致低度炎症的共识。因此，eHSP70的效应也可能取决于受体类型和周围细胞环境。在T2D中，胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常和慢性炎症共存，相同的HSP70通路可能进一步被脂肪组织来源的炎症介质和内皮代谢功能障碍修饰。

总之，现有文献的发现支持这样的假设：HSP70不应被视为固有保护性或固有有害性。相反，其在糖尿病中的生物学意义取决于测量的是细胞内还是细胞外库、研究的是哪个组织，以及系统处于代谢补偿的适应期还是适应不良期。重要的是，在T2D的db/db小鼠模型中，用VER155008药理学抑制HSP70通过防止异常血管收缩性和Ca²⁺处理而有益。鉴于HSP70的矛盾作用，人们想知道如何最好地处理它。治疗上，选择性抑制剂显示出在不损害细胞保护的情况下减少炎症谱的希望。然而，VER155008和JG98都不选择性靶向eHSP70，可能影响HSP70/HSC70依赖性通路。因此，缺乏选择性区分eHSP70和iHSP70的干预措施仍然是评估HSP70作为治疗靶点的重要限制。

来自人类糖尿病和啮齿动物模型研究的一个新兴概念是，iHSP70和eHSP70之间的相对平衡可能提供关于血管系统生物学状态的信息。然而，必须建立基线来比较该蛋白质的循环和细胞内库，以确定最生物学相关的治疗靶点。在T1D的血管背景下，研究报告iHSP70降低伴随eHSP70升高，而在T2D中，其他研究描述iHSP70保留伴随eHSP70升高。因此，在糖尿病中，HSP70定位和平衡可能根据疾病类型、进展和潜在机制而差异调节。

性别相关差异进一步使这种情况复杂化。在年轻糖尿病雌性小鼠中，iHSP70和eHSP70相对于非糖尿病对照组均降低，导致eHSP70与iHSP70比率和H-index不变。在人类中观察到类似的性别依赖性模式，仅在绝经后糖尿病女性中报道eHSP70与iHSP70比率增加，而在绝经前对照组中则没有，证实了雌性糖尿病小鼠中观察到的结果。此外，eHSP70升高与更长的糖尿病病程和衰老相关，支持eHSP70反映疾病负担和进展的观点。有趣的是，最近的研究发现天然化合物如姜黄素和小檗碱可能调节HSP70并降低糖尿病中循环eHSP70水平。姜黄素还增加了T1D糖尿病大鼠主动脉中的保护性iHSP70。这与改善的弹性蛋白-胶原蛋白重塑相吻合，支持HSP70谱平衡作为糖尿病相关血管功能障碍的潜在治疗靶点。然而，将这些HSP70变化与这些化合物的血管效应联系起来的具体机制仍不清楚；因此，观察到的保护作用不能完全归因于HSP70调节。

1. 5.
   HSP70在高血压中的双重作用

与糖尿病相似，血管功能障碍也是高血压的一个特征。这一过程的核心贡献者是RAAS的过度激活。Ang II是这一图景中的关键分子，不仅导致血管收缩，还导致重塑和血管肥大。这些效应涉及氧化和炎症通路的激活，包括核因子-κB（NF-κB）和促炎细胞因子产生的增加。总之，这些潜在机制破坏稳态并激活血管中的应激反应通路。在此背景下，HSP70的相关性被强调，因为高血压诱导血管应激，触发细胞反应，其中HSP70可能发挥关键作用。

众所周知，HSP70是一种高度保守的蛋白质，响应各种形式的细胞损伤而上调，包括氧化应激、缺氧、环境因素和病理条件。证据表明HSP70也与高血压有关。早期在高血压动物和人类中的实验研究表明，HSP70 mRNA表达在急性应激期间增加，但这种反应可能随着慢性应激暴露而下降。Udelsman等人表明，束缚应激通过α1-肾上腺素能依赖性刺激增加小鼠主动脉中的iHSP70表达，表明血管iHSP70不仅受经典热休克通路调节，还受小鼠中受体介导的反应调节，从而在肾上腺素能刺激和血管HSP70表达之间提供直接联系。后来，一项研究在高血压全景中扩展了这一信息，证明急性束缚和喷气诱导的应激均升高了大鼠的收缩压和主动脉iHSP70 mRNA表达。同样，进一步的报告证实了急性束缚的结果，这是压力升高的继发反应，并表明当用硝普钠阻断压力升高时，大鼠主动脉中血压升高和iHSP70表达被阻止。这些动物实验支持急性血压升高与血管iHSP70诱导之间的关系，表明HSP70响应血流动力学应激，尽管其功能后果可能取决于细胞和生理背景。

人类职业研究进一步支持抗HSP70抗体与高血压之间的关联，显示在恶劣条件下工作的工人中HSP70自身抗体水平更高，特别是在血压值升高更严重的个体中。这项观察性研究支持抗HSP70自身抗体、职业应激和血压升高之间的关联，但未确立HSP70在高血压中的作用。总的来说，这些发现支持进一步研究HSP70在高血压中的作用，特别是理解其反应是保持保护性还是成为功能障碍血管系统的一部分。

最近的研究探索了iHSP70在Ang II介导的血管损伤中的作用。在鼠VSMCs中，增加的HSP70水平通过MAPK磷酸酶-1（MKP-1）抑制ERK1/2信号传导，减弱了Ang II诱导的肥大。这一细胞水平的机制证据表明iHSP70对Ang II诱导的VSMC肥大和重塑具有保护作用。通过显示iHSP70可以在Ang II上调驱动的场景中抑制ERK1/2，HSP70可能在该通路的上游起作用，保护免受高血压中的病理血管损伤。同样，体内热休克反应的激活，伴随主动脉HSP70和HSP27表达增加，减弱了Ang II诱导的高血压和血管炎症。这种效应与NF-κB抑制和促炎细胞因子如IL-6水平降低相关。因为干预诱导了多种热休克蛋白，它并未确定iHSP70单独负责血压或炎症反应的降低。

iHSP70的细胞保护作用不仅限于结构重塑，还可能涉及氧化应激和细胞骨架组织的调节。Ang II刺激NADPH氧化酶活性，包括Nox4/p22phox，从而增加ROS产生并促进细胞骨架重组。在自发性高血压大鼠（SHRs）来源的VSMCs中，用氯沙坦阻断AT1受体增加iHSP70表达，同时减少Nox4和p22phox、NADPH氧化酶活性和肌动蛋白应激纤维形成。值得注意的是，沉默HSP70减弱了这些效应，表明iHSP70通过限制高血压VSMCs中的氧化和结构变化，促成氯沙坦的保护作用。因此，这项基于细胞的研究提供了机制证据，表明HSP70促成慢性遗传高血压模型中VSMCs对AT1受体阻断的细胞反应。这代表了高血压相关血管功能障碍的基于细胞的机制模型；然而，因为它来自分离细胞，具有转化局限性，值得进行体内研究。在SHR肾近端小管中也有类似发现，显示用氯沙坦阻断AT1R促进iHSP70转位到质膜并与小窝蛋白-1共定位，通过抑制基质金属蛋白酶-2和-9（MMP-2和MMP-9）减少氧化应激、上皮-间质转化和纤维化。虽然这些研究在肾组织而非血管系统中进行，但它们为iHSP70在高血压相关组织损伤中的细胞保护作用提供了额外证据。

HSP70也可能有助于内皮细胞对血流动力学应激的适应。ECs持续暴露于机械力，特别是剪切应力，其调节血管稳态的关键细胞信号传导。机制上，使用原代人内皮细胞的研究表明，iHSP70与连接蛋白如VE-钙粘蛋白和PECAM-1相互作用，从而调节eNOS水平、内皮通透性和屏障功能。然而，这种反应在病理条件下可能被破坏。在来自慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的ECs中，基础iHSP70表达降低，剪切应力未能增加HSP70。这种受损的反应与EC迁移中断有关，药理学抑制iHSP70进一步加剧了这种情况。总之，这些结果表明HSP70通过帮助ECs适应剪切应力来支持血管稳态，并且iHSP70诱导受损可能导致高血压条件下的内皮功能障碍，这是血管功能障碍进展的第一步。然而，直接证据将此机制与全身性高血压相关内皮功能障碍联系起来仍然有限。

考虑到iHSP70迄今为止似乎主要倾向于细胞保护，其循环中的细胞外形式可能发挥更复杂的生物学效应。这是因为一旦系统性释放，eHSP70可能不再作为伴侣蛋白，而是作为损伤相关分子模式（DAMP），与先天免疫受体如TLRs相互作用。这种相互作用可促进促炎信号传导和ECM重塑，这两者都是高血压相关血管功能障碍的主要促成因素。Pockley等人报道，已确立的高血压个体与正常血压组之间循环HSP70水平无显著差异。然而，高血压患者中抗HSP70抗体水平升高，提供了疾病与改变的HSP70相关免疫反应之间的可能关联。相反，后来的报告显示，原发性高血压患者血清中循环eHSP70增加，与IL-6、TNF-α和C反应蛋白正相关，表明其参与全身性炎症。这些发现表明eHSP70与高血压的炎症环境之间存在关联，但未确立eHSP70导致全身性炎症或高血压。

进一步的研究支持eHSP70在血管重塑中的潜在作用。在人主动脉VSMCs中，eHSP70已被证明通过TLR4促进转化生长因子β1（TGF-β1）依赖性纤连蛋白和胶原蛋白合成。这些发现机制上支持eHSP70可能促进血管系统中的促纤维化信号传导，从而促成ECM重塑，这是高血压中血管僵硬的主要决定因素。然而，来自非血管细胞的证据表明，eHSP70可能并不总是促炎的，可能根据下游信号传导和细胞背景而不同作用。例如，在人支气管上皮细胞中，eHSP70通过TLR4信号传导发挥抗炎作用，并减弱IL-6和IL-8等炎症白细胞介素，证明HSP70效应可能是受体和组织特异性的。虽然这一证据来自气道上皮细胞而非血管细胞，但它进一步强调了eHSP70的可变生物学效应。

当考虑高血压的免疫介导机制时，HSP70变得更加重要。HSP70似乎促进抗原呈递并调节T细胞反应。在盐敏感性高血压模型中，HSP70可作为肾脏中的自身抗原，其中针对HSP70的免疫反应性促进炎症并损害钠处理，从而升高血压。虽然本研究中提出的机制涉及肾脏免疫反应而非HSP70的直接血管效应，但肾脏血管高度丰富，不排除HSP70激活是多功能的。

根据文献，HSP70是高血压中血管、氧化和免疫紊乱的合理介质。iHSP70通常与细胞保护谱相关，稳定涉及氧化应激和内皮机制的血管信号通路，但没有直接证据表明HSP70在高血压中介导过度收缩，如糖尿病中所描述的。相反，eHSP70可能在两种病理中诱导促炎反应或重塑，尽管这些效应高度背景依赖性，可被不同信号通路调节。值得注意的是，虽然HSP70已在其他代谢疾病中得到广泛研究，但其在高血压相关血管功能障碍中的作用仍未得到充分探索，近期文献大量集中在免疫系统上。许多问题仍然存在，例如阻断iHSP70是否有助于减少过度收缩，或者HSP70在高血压中是否具有性别特异性效应。鉴于CVD的发展和进展在男性和女性之间不同，且组织HSP70反应是性别依赖性的，解决这些差距可能有助于确定靶向HSP70以减轻血管损伤的治疗潜力。

1. 6.
   未来展望与临床试验

随着科学是一个不断发展的领域，新兴技术可以提供研究HSP70在血管健康和疾病中贡献的细胞、分子和功能背景的手段。多组学整合可以帮助确定HSP70的改变是否伴随炎症、氧化应激和代谢通路的变化，从而区分与伴侣蛋白相关的适应性或适应不良性变化。虽然复杂且有前景，但这种多组学技术网络正开始塑造CVD领域。单细胞和空间组学方法可能有助于研究血管壁内HSP70的细胞特异性反应。这些方法可以澄清并进一步区分全身性与细胞性HSP70的作用，并评估表征不同血管病理和生物性别的不同分子特征。

一个重要的转化挑战是确定HSP70仅仅是血管应激的标志物，还是血管功能障碍的可治疗决定因素。药理学调节提供了一种潜在有用的策略，尽管生物学后果取决于机制、细胞区室和HSP70调节程度。然而，这些效应背后的分子过程仍未完全阐明，需要进一步研究。

香叶基香叶基丙酮（GGA）例如是一种抗溃疡药物，在特定浓度下是HSP70的诱导剂，在实验动物模型的不同组织（包括心脏、肝脏、肾脏和胃粘膜）中显示出细胞保护和心血管效应。GGA也已在代谢功能障碍模型中进行了研究，包括饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠，其中HSP70诱导与改善的胰岛素敏感性相关。然而，其作用并非完全由HSP70介导，且没有足够证据表明GGA不影响其他HSP家族成员。重要的是，HSP70的药理学调节剂已超越临床前研究，一些药物现在正在人体临床试验中评估，尽管尚无HSP70靶向药物在CVD中显示出临床疗效。然而，总结的人类干预研究为通过药理学药物调节HSP70的可行性和耐受性提供了初步证据的重要框架。

虽然这些研究在不同的临床环境中进行，并非专门设计用于评估CVD结局，但其发现表明HSP70相关反应可以在人类中药理学修饰。这些效应在不同干预措施中的方向和幅度差异很大：坦螺旋霉素诱导了显著的剂量依赖性HSP70增加，而吡罗昔康降低了循环HSP70，藏红花补充剂降低了抗HSP70抗体水平。相反，阿利莫洛莫与安慰剂相比未显著改变肌肉HSP70，酶处理芦笋提取物产生非显著的HSP70 mRNA表达增加。这些发现是有前景的，为人类HSP70系统的药理学调节提供了宝贵证据，同时也强调了其背景依赖性本质以及需要专门针对心脏代谢和血管结局的充分把握度的试验。

最终，未来研究应结合机制实验、纵向临床队列、多组学分析和药理学干预，以确定HSP70是否可作为CVD中血管功能障碍的可修饰驱动因素。应密切关注CVD病理生理学分子和血管方面的性别特异性差异，因为这些因素可能决定HSP70抑制或激活，甚至促进eHSP70/iHSP70平衡是否有益。这种综合方法可以将HSP70从广泛测量的应激标志物转变为生物学信息丰富的关键生物标志物，以及精准靶向心血管医学中有前景且可行的治疗方法。阐明这些机制对于高血压和糖尿病这两种主要且经常共存的心脏代谢疾病的大量且不断增长的全球负担尤为重要，它们显著导致血管功能障碍和心血管发病率和死亡率。更好地理解HSP70在这些条件下是代表因果介质、代偿反应还是血管损伤的生物标志物，无论是独立还是通过协同相互作用，可能具有广泛的临床相关性，并有助于为高心血管风险人群确定新的治疗策略。

1. 7.
   结论

尽管关于糖尿病的数据明显多于高血压，但当前文献支持HSP70在血管功能中的作用。eHSP70水平增加在糖尿病和高血压中相对确立，越来越多的证据将其与低度炎症和免疫激活联系起来。相反，iHSP70通常与通过维持蛋白质稳态和减轻氧化和促炎应激的细胞保护相关。然而，支持这些效应的大部分证据来自实验模型，这些机制在人类血管疾病中运作的程度仍不确定。

几项发现为进一步研究iHSP70在血管功能障碍中的作用提供了基础。iHSP70已被涉及糖尿病中Ca²⁺处理和收缩功能的调节，而高血压中的可比证据仍然有限。虽然HSP70在血管收缩期间调节Ca²⁺处理的机制已在生理条件下表征，但尚不清楚在糖尿病和高血压中相同机制是否受HSP70影响。例如，主动脉中HSP70阻断影响IP3R介导的Ca²⁺释放和非电压依赖性Ca²⁺通道，促进Ca²⁺内流，而在非病理状态下与Rho激酶无明显串扰。当Rho激酶信号传导上调时，这种关系是否改变，如糖尿病和高血压中所发生的，仍然未知。

性别是HSP70介导的血管反应的另一个潜在重要决定因素。女性CVD谱和危险因素的更大差异程度日益被认识，实验证据表明女性血管系统对HSP70更敏感。有趣的是，女性心脏的HSP70是男性的两倍，表明可能存在心脏保护作用，可能在卵巢切除术后丢失。此外，在高血压中注意到Ca²⁺信号传导的性别相关差异，女性表现出减少的Ca²⁺内流。这些观察结果表明HSP70可能在不同性别中对心血管反应做出不同贡献。尽管如此，HSP70是否以性别依赖性方式影响对糖尿病或高血压应激的血管反应仍有待阐明。此外，这些动物模型实验发现的转化相关性需要进一步研究。

值得注意的是，将基础HSP70水平与不同病理场景相关联可能有助于澄清HSP70是否可作为评估血管健康的生物标志物，尽管其作为治疗靶点的作用存在不确定性。迄今为止，选择性减少有害的细胞外HSP70被强烈建议以减轻低度炎症，但如何调节组织水平HSP70将有益的概念仍未充分发展。目前，这一挑战在很大程度上仍处于临床前阶段，选择性调节HSP70两个库的策略尚未在糖尿病或高血压患者中得到充分验证。此外，这些关联是否在这两种病理之间不同需要进一步研究。在HSP70可被视为CVD中经过验证的治疗靶点或生物标志物之前，必须解决这些问题。