《International Journal of Molecular Sciences》：Obesity, Oxidative Stress, and Inflammation in Precocious Puberty: Do All Roads Lead to the Hypothalamus?
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儿童肥胖与更早的青春期启动时间持续相关，尤其在女孩中，但其与真正的中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）——即下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal, HPG）轴的过早激活——之
儿童肥胖与更早的青春期启动时间持续相关，尤其在女孩中，但其与真正的中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）——即下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal, HPG）轴的过早激活——之间的关系尚不十分明确。COVID-19疫情期间，CPP的诊断和转诊频率有所增加，同时伴随体重、生活方式、睡眠和社会心理暴露的变化。人体研究将脂肪过多与高瘦素血症、胰岛素抵抗、脂联素降低、性类固醇生物利用度改变以及全身低度炎症联系起来，并将这些特征与更早的青春期发育相关联——在女孩中结果一致，在男孩中则较不一致。然而，这类关联并不能确立肥胖直接诱导下丘脑过早激活。关于这些外周信号如何影响青春期启动时间的机制理解主要来自实验模型。弓状核kisspeptin/神经激肽B/强啡肽（KNDy）网络是促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）脉冲发生器的一个关键组成部分，与下丘脑代谢回路相互作用。在肥胖和营养过剩的动物模型中，瘦素和胰岛素信号改变、线粒体活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成以及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，通过炎症和应激反应通路（包括IKKβ/NF-κB和JNK信号通路以及Nrf2介导的抗氧化防御改变）重塑下丘脑基底中部。在分子水平上，代谢状态与调控Kiss1表达的表观遗传机制相互作用：在营养过剩的啮齿动物模型中，SIRT1介导的Kiss1启动子抑制的加速丧失促进了青春期的激活。人类遗传学证据确立了MKRN3和DLK1为家族性CPP的病因，但肥胖是否通过修饰这些通路诱导散发性CPP的证据尚不充分。同样，肠道微生物代谢产物已在实验上与青春期启动时间相关联，而硒、锌、维生素C和E等抗氧化微量营养素在儿童肥胖中可能发生改变，但其在CPP中的特定作用仍未得到证实。总体而言，现有证据支持一个工作模型，即代谢、炎症、氧化还原、胶质细胞和表观遗传通路可能汇聚于下丘脑生殖回路，从而影响易感儿童的青春期启动时间。在CPP儿童中，关于下丘脑氧化应激、胶质细胞激活、Nrf2功能障碍、SIRT1重塑或微生物组介导激活的直接证据仍然有限或缺失。对于肥胖儿童，优化生活方式适合改善代谢健康，而抗氧化剂、微量营养素和微生物组靶向干预在CPP方面应被视为研究性措施。需要开展能够区分更早的青春期启动时间与真正CPP、并将代谢表型分析与HPG轴激活的有效测量相结合的纵向儿科研究，以检验这一框架。
1. 当前知识状况
青春期是人体发育的关键时期，标志着从童年向青春期的过渡，其核心是下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的整合性激活。青春期启动由下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲式分泌的重新激活所触发。女孩青春期启动以乳房发育（Tanner B2期）为临床标志，正常发生于8至13岁；男孩以睾丸体积增大至≥4 mL为标志，正常发生于9至14岁。近几十年的流行病学研究显示青春期启动年龄呈下降趋势，尤其在女孩中。COVID-19疫情期间，全球儿科内分泌中心报告的性早熟（PP）转诊和诊断显著增加，一项包含32项研究、24,200名参与者的荟萃分析估计疫情期间PP诊断几率约为疫情前的两倍（比值比=1.96；95% CI，1.56–2.47；p < 0.001），但这一增加并不必然意味着确诊CPP的相应增加。
3. 青春期启动时间的下丘脑调控
3.1 GnRH脉冲发生器与KNDy神经元
弓状核（ARC）中共表达kisspeptin、神经激肽B和强啡肽的KNDy神经元被视为GnRH脉冲发生器的关键组成部分。Kisspeptin通过kisspeptin受体（KISS1R）对GnRH神经元提供主要兴奋性输入；神经激肽B通过速激肽受体3（NK3R）介导KNDy神经元间的同步化通信；强啡肽则通过κ-阿片受体终止KNDy神经元活动，共同维持GnRH分泌的节律性模式。青春期前GnRH分泌的抑制涉及多种机制，包括印迹基因MKRN3（一种E3泛素连接酶）的抑制作用，其功能缺失变异是迄今发现的最常见的家族性CPP单基因病因。实验研究还表明，表观遗传调控因子（如Polycomb group蛋白）在青春期前抑制Kiss1表达，而进行性的表观遗传重塑（包括KDM6B介导的H3K27三甲基化修饰改变）促进Kiss1表达增加。
3.2 性别二态性机制
人体观察性研究显示，BMI或脂肪量增加与女孩青春期发育提前之间的关联更为一致，而男孩中的发现较为异质。下丘脑回路也存在性别特异性组织：前腹侧室周核（AVPV）中的kisspeptin神经元在雌性中更为显著，介导雌激素正反馈以触发排卵前黄体生成素（LH）峰。这些神经生物学差异为生殖轴对代谢和环境信号的性别特异性反应提供了合理框架。
3.3 抑制性与兴奋性通路
青春期前HPG轴处于相对静止状态，由抑制性神经化学机制和遗传因素共同维持。实验研究提示GABA和神经肽Y（NPY）参与青春期前的抑制性约束。人类遗传学证据确立MKRN3和DLK1（父源表达的印迹基因，参与Notch信号）的异常可导致家族性CPP。青春期启动反映抑制与兴奋性影响之间平衡的逐渐转变，涉及谷氨酸能神经传递、胰岛素样生长因子-1以及星形胶质细胞来源的表皮生长因子家族成员等兴奋性输入的增加。
3.4 下丘脑的代谢感知
下丘脑是能量平衡和生殖功能的重要调节器。正中隆起是室周器官，具有有孔毛细血管，允许循环信号相对自由地进入ARC神经元。室管膜细胞（tanycytes）通过瘦素受体-表皮生长因子受体（LepR–EGFR）依赖性机制主动调节循环代谢信号的转运。ARC包含与KNDy神经元邻近的两大代谢响应性神经元群体：厌食性的前阿黑皮素原（POMC）神经元和促食欲的刺鼠相关肽/神经肽Y（AgRP/NPY）神经元。实验证据显示KNDy神经元与POMC和AgRP/NPY神经元之间存在广泛的双向连接，kisspeptin可刺激POMC神经元，而AgRP神经元对Kiss1神经元提供抑制性输入。瘦素主要作为生殖成熟的许可性代谢信号而非青春期的主要触发因素。
4. 肥胖与代谢信号在青春期发育提前中的作用
4.1 脂肪组织作为内分泌器官
脂肪组织分泌多种生物活性分子（脂肪因子）。儿童肥胖与循环瘦素水平升高和脂联素浓度降低相关。脂肪组织中的芳香化酶可将雄激素转化为雌激素，可能提高雌激素生物利用度，但超重和肥胖女孩在相同乳房分期下并不一致地表现出更高的循环雌激素浓度，提示可能存在局部而非全身性的雌激素来源。
4.2 瘦素与胰岛素信号
先天性瘦素缺乏和致病性瘦素受体变异可导致低促性腺激素性性腺功能减退和青春期发育缺失或延迟，而瘦素替代可恢复促性腺激素分泌。肥胖儿童通常具有升高的循环瘦素浓度，反映脂肪量增加和瘦素抵抗。实验研究表明下丘脑控制食欲的通路常对瘦素产生抵抗，而生殖通路可能保留对其许可性效应的部分反应性。高胰岛素血症与肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）产生减少相关，从而增加生物可利用性类固醇的比例。
5. 神经炎症与氧化应激：下丘脑中的汇聚机制
5.1 氧化应激与下丘脑功能障碍
氧化应激源于活性氧（ROS）产生超过内源性抗氧化系统维持细胞氧化还原稳态的能力。在肥胖中，慢性营养过剩、线粒体应激、内质网应激和持续性低度炎症可导致持续的氧化失衡。一项针对CPP女孩的病例对照研究检测了循环氧化-抗氧化平衡指标，发现了全身氧化还原参数的改变，但这些循环生物标志物不构成下丘脑内氧化损伤的直接证据。ARC因邻近正中隆起的有孔毛细血管而特别暴露于全身代谢微环境的变化。实验模型中，营养过剩促进下丘脑内的氧化和炎症信号，伴随IKKβ/NF-κB和JNK通路的参与。线粒体既是ROS的主要来源也是靶标。在小鼠GnRH神经元中，过氧化氢以浓度和发育阶段依赖的方式改变神经元兴奋性，较高浓度主要抑制成年神经元的兴奋性，表明ROS作为神经内分泌信号的调节因子而非简单的兴奋性刺激。
5.2 神经炎症与小胶质细胞激活
在CPP儿童中，目前缺乏下丘脑小胶质细胞激活或神经炎症的直接证据。人类相关证据主要来自肥胖研究，神经影像和神经病理学观察发现了与肥胖个体下丘脑损伤或胶质增生一致的发现。实验研究表明慢性营养过剩可诱导下丘脑基底中部的炎症反应，饱和脂肪酸激活炎症信号并促进细胞因子、前列腺素、一氧化氮和ROS的产生。值得注意的是，实验性细胞因子研究经常显示对GnRH/Kiss1信号的抑制作用而非激活作用：下丘脑白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）介导内毒素诱导的生殖轴抑制，TNF-α损害人GnRH原代神经元中的kisspeptin信号，外周白细胞介素-1β通过抑制弓状核Kiss1神经元激活降低雌性小鼠的LH脉冲频率。饮食诱导的肥胖中，胶质和结构反应存在性别二态性，一项实验研究显示巨噬细胞浸润和下丘脑棘突密度降低发生在雄性而非雌性小鼠中。
5.3 星形胶质细胞与生殖神经内分泌信号
星形胶质细胞是神经内分泌功能和青春期发育的活跃调节因子。星形胶质细胞来源的神经孕酮可作用于表达孕酮受体的kisspeptin神经元，促进GnRH/LH峰回路。星形胶质细胞来源的前列腺素E2通过EP2受体激活对GnRH神经元产生突触后兴奋效应。高脂喂养诱导ARC-正中隆起区域的反应性星形胶质增生。然而，肥胖诱导的星形胶质细胞激活改变KNDy/GnRH功能或在儿童CPP中起因果作用的直接证据目前缺乏。
5.4 肠-脑轴与微生物代谢产物
肥胖儿童中已报道肠道微生物组成改变和粪便短链脂肪酸（SCFA）浓度升高。实验模型表明饮食诱导的肠道微生物变化可增加肠道通透性和循环脂多糖暴露，促进外周免疫信号和中枢炎症通路。在一项雌性大鼠肥胖相关性早熟模型中，补充乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐或其组合可延迟青春期进展并通过Kiss1–GPR54–PKC–ERK1/2通路减少下丘脑GnRH相关信号。目前尚无干预性证据表明微生物组修饰可预防、延迟或治疗儿童CPP。
5.5 抗氧化防御与营养调节
核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路调节大量抗氧化和细胞保护基因的表达，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、血红素加氧酶-1等。在小鼠中，下丘脑细胞硒蛋白合成的条件性破坏增加氧化应激、损害瘦素信号、减少POMC神经元完整性并促进胰岛素和瘦素抵抗；增强Nrf2活性可改善其中若干异常。儿童肥胖的观察性研究显示超重儿童循环硒浓度和谷胱甘肽过氧化物酶活性低于正常体重对照。实验研究表明中枢SELENOT缺乏损害促性腺激素轴功能并改变GnRH相关信号。目前证据不支持专门为预防或治疗CPP而推荐硒、锌、抗氧化剂或微量营养素补充。
6. 整合模型：所有通路都通向下丘脑
人体遗传学证据确立了MKRN3和DLK1异常为家族性CPP的病因，而KISS1R、KISS1、TAC3或TACR3的功能缺失变异可导致低促性腺激素性性腺功能减退。实验性营养过剩和高脂喂养可诱导下丘脑氧化应激、胶质激活、代谢感知受损和炎症信号。SIRT1是一种在Kiss1神经元中表达的NAD+依赖性去乙酰化酶，参与Kiss1的表观遗传抑制；早期营养过剩减少Kiss1神经元中的SIRT1含量并加速Kiss1启动子处SIRT1介导抑制的去除。炎症与生殖神经内分泌功能的关系复杂，慢性低度炎症状态不能假定为GnRH激活的直接兴奋性信号。该模型区分了已确立的人类生理学和临床关联、主要在动物或细胞系统中证明的机制以及人类中仍属推断性的联系。
7. 临床意义与未来方向
GnRH激动剂仍是进行性CPP患儿在临床需要时的既定治疗。合并超重或肥胖的儿童中，体重管理、充足营养、体育活动和相关代谢异常的治疗是综合临床护理的适当组成部分，但这些干预未被证明可逆转已确立的CPP或替代GnRH激动剂治疗。目前尚无肥胖相关的循环或分子生物标志物被验证可用于预测CPP。瘦素/脂联素比值在已确诊CPP女孩中与后续体重增加相关的研究已被开展，但其识别CPP风险儿童的价值尚未确立。
8. 局限性
本综述为叙述性综述，证据具有异质性，许多将肥胖与下丘脑青春期激活联系起来的机制主要来自动物或细胞模型，CPP儿童下丘脑中的直接证据有限或缺失。人体研究多为观察性，常涉及肥胖相关的青春期发育提前而非临床确诊的CPP，限制了因果推断。
9. 结论
现有证据支持下丘脑作为整合青春期启动时间调控信号的中央整合器。肥胖与女孩青春期发育提前之间的关联证据显著强于肥胖诱导CPP的证据，男孩中的关系较不一致。氧化应激和神经炎症可能是代谢功能障碍与下丘脑信号之间的机制界面，但其是否在人类CPP中起因果作用仍有待确立。未来研究应优先开展能够区分肥胖相关青春期发育提前与真正HPG轴过早中央激活的纵向儿科研究。
