《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Multimodal MRI Radiomics and Machine Learning Identify Node-Level Structural and Functional Alterations in HIV-Associated Asymptomatic Neurocognitive Impairment
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摘要
目的 在联合抗逆转录病毒治疗（combination antiretroviral therapy, cART）时代，无症状神经认知损害（asymptomatic neurocognitive impairment, ANI）已成为HIV相关神经认知障
摘要
目的 在联合抗逆转录病毒治疗（combination antiretroviral therapy, cART）时代，无症状神经认知损害（asymptomatic neurocognitive impairment, ANI）已成为HIV相关神经认知障碍（HIV-associated neurocognitive disorders, HAND）的常见表现形式。由于ANI不伴有明显的功能损害，在常规临床实践中可能被忽视，尽管其与后续症状性认知衰退风险增加相关。本研究旨在通过机器学习框架整合结构和功能MRI衍生的节点级影像组学特征，建立HIV-ANI的分类模型，并探讨核心认知网络节点异常与大规模脑网络功能障碍之间的潜在关联。
材料与方法 共纳入67例HIV相关无症状神经认知损害（HIV-ANI）个体和70例认知完好的HIV感染者（HIV-IC）。将默认模式网络（default mode network, DMN）、中央执行网络（central executive network, CEN）和突显网络（salience network, SN）的核心区域定义为感兴趣区（regions of interest, ROIs）。从3D T1加权成像、静息态fMRI衍生的低频波动振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）图中提取节点级影像组学特征。在分层7:3训练-测试划分后，使用ElasticNet正则化逻辑回归构建单模态、多模态和影像-临床融合模型。采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）和列线图进行模型解释和个体化风险预测。
结果 影像-临床融合模型在测试集中取得了最高的AUC（0.735），其判别性能在数值上优于单模态模型。功能特征，尤其是ReHo衍生特征，对模型预测贡献显著。SHAP分析识别出内侧前额叶皮质、前扣带皮质和后扣带皮质以及岛叶为关键预测区域。临床因素，包括受教育年限和HIV感染持续时间，也对模型性能有所贡献。
结论 在HIV-ANI阶段，核心认知网络节点内可检测到结构和功能改变。多模态MRI影像组学特征与临床因素的整合显示出识别HIV-ANI的潜力，并提供了节点水平异常可能与早期HAND中更广泛的网络功能障碍相关的初步证据。需要在更大规模、独立队列中进一步验证。
HIV相关无症状神经认知损害的多模态MRI影像组学研究解读
一、研究背景与问题
尽管联合抗逆转录病毒治疗（combination antiretroviral therapy, cART）能有效抑制人免疫缺陷病毒1型（human immunodeficiency virus type 1, HIV-1）在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中的复制，HIV相关神经认知障碍（HIV-associated neurocognitive disorders, HAND）仍然高度流行。HAND包含三个临床阶段：无症状神经认知损害（asymptomatic neurocognitive impairment, ANI）、轻度神经认知障碍（mild neurocognitive disorder, MND）和HIV相关痴呆（HIV-associated dementia, HAD）。在cART时代，重症形式HAD的患病率显著下降，而较轻形式的认知损害，特别是ANI和MND，已成为主要临床表现。ANI患者通常仅表现为轻微的精神运动减慢或记忆下降等亚临床表现，容易被忽视，从而阻碍早期识别。当前HAND的诊断仍主要依赖标准化的神经心理学测试（neuropsychological testing, NPT），该测试需覆盖多个认知领域，流程复杂、耗时且高度依赖专业评估条件，限制了其在常规临床实践中对早期HAND进行高效筛查的可行性。纵向证据表明，与认知完好的HIV感染者相比，ANI个体后续发生症状性认知衰退的风险增加。因此，ANI可能代表HAND早期干预和风险分层的重要阶段，亟需客观、敏感且可扩展的生物标志物来促进HAND的早期识别和风险分层。
近年来，无创MRI技术已广泛应用于神经HIV研究。静息态功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）从功能分离和功能整合两个角度表征脑功能活动：功能分离通过低频波动振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）等指标反映局部脑区的自发神经活动；功能整合则反映区域间协调和大规模脑网络的组织结构。既往研究表明，HIV感染与默认模式网络（default mode network, DMN）、中央执行网络（central executive network, CEN）和突显网络（salience network, SN）关键节点的功能异常相关，包括后部DMN连接改变和异常的SN-DMN耦合。但这些研究主要聚焦于网络或连接组水平的异常，对构成这些网络的关键枢纽节点本身是否已存在局部结构和功能异常，认识尚不充分。从脑网络角度看，高连接度的枢纽节点因其高信息处理需求可能对病理扰乱特别脆弱，这些枢纽内的局部结构或功能异常可能进一步影响网络层面的组织和功能。影像组学能够从医学图像中高通量提取多维定量特征，表征区域内信号分布和空间异质性，可在单个节点内提供比传统ROI平均值更丰富的定量信息，从而补充常规方法在检测细微结构和功能改变方面的不足。
二、研究目的与假设
研究人员选择DMN、CEN和SN内的核心节点作为感兴趣区（regions of interest, ROIs），使用3D T1加权图像、ALFF和ReHo图进行节点级影像组学分析。研究假设：与认知完好的HIV感染者（HIV-IC）相比，HIV-ANI个体在核心认知网络节点内存在可检测的细微结构和功能异常，这些异常可通过多模态MRI影像组学进行表征。研究旨在：（1）识别与HIV-ANI相关的关键节点级结构和功能影像组学特征；（2）开发和比较单模态、多模态及影像-临床融合机器学习模型，评估其识别HIV-ANI的潜力；（3）使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）表征关键预测特征及其对应节点的贡献，探索节点级异常与早期HAND脑网络功能障碍之间的潜在关联。
三、研究设计与主要技术方法
研究招募了67例HIV-ANI个体和70例认知完好的HIV感染者（HIV-IC），参与者主要来自首都医科大学附属北京佑安医院和郑州大学附属传染病医院。采用西门子3.0-T MRI扫描仪采集3D-T1WI结构图像和静息态fMRI数据，两个中心使用统一扫描协议。使用DPABI V5.1工具包对rs-fMRI数据进行预处理，包括时间层校正、头动校正、空间标准化、噪声回归和带通滤波（0.01–0.10 Hz），计算标准化ReHo（mReHo）和ALFF（mALFF）图。根据AAL图谱定义DMN、CEN和SN的核心节点ROIs，使用Python脚本从3D T1WI、mALFF和mReHo图像中提取每个ROI的7个定量影像特征，包括6个一阶统计特征（均值、标准差、中位数、四分位距、第10百分位数、第90百分位数）和体素计数。通过分层7:3划分训练集和测试集，依次进行低方差过滤、Pearson相关过滤（|r|>0.85）、Z-score标准化、Mann-Whitney U检验单变量筛选（保留前K=25个特征），然后使用ElasticNet正则化逻辑回归（5折分层交叉验证优化超参数）进行嵌入特征选择，保留回归系数绝对值最大的10个特征构建最终模型。构建了临床模型、fMRI模型、T1WI模型、多模态MRI模型（fMRI+T1WI）和影像-临床融合模型五种预测模型，使用AUC、敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值评估性能，采用DeLong检验比较AUC差异，通过1000次bootstrap重采样进行内部验证，使用SHAP分析和列线图进行模型解释。
四、研究结果
临床特征方面，HIV-ANI组与HIV-IC组在年龄、受教育年限、CD4计数、CD4最低值、HIV感染持续时间、病毒载量未抑制比例方面均无显著差异，但HIV-ANI组的抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）持续时间较短。
模型诊断性能方面，共提取294个影像特征（T1WI、ALFF和ReHo各98个）和6个临床变量作为300个候选变量。经特征选择后构建五种模型。在训练集中，fMRI模型AUC最高（0.843），影像-临床融合模型次之（0.827），fMRI+T1WI多模态模型为0.794，T1WI模型为0.783，临床模型为0.700。在测试集中，影像-临床融合模型表现出最佳诊断性能，AUC为0.735（95% CI: 0.574–0.880），敏感性0.619、特异性0.810、准确性0.714；fMRI+T1WI模型排名第二（AUC=0.705）；fMRI模型AUC为0.651；T1WI模型AUC为0.519；临床模型AUC为0.599。影像-临床融合模型AUC高于纯临床模型（ΔAUC=0.136），但DeLong检验未达统计学显著（P=0.176）。敏感性分析显示，将ART持续时间作为额外协变量加入后，测试集AUC从0.735略微下降至0.721，差异无统计学意义。1000次bootstrap内部验证显示，表观AUC为0.825，平均乐观度为0.081，乐观校正后AUC为0.744，接近测试集观察到的AUC。
最终选择的10个特征包括：ReHo_Frontal_Sup_Medial_R_p10、ReHo_Cingulum_Ant_R_std、T1WI_Cingulum_Post_R_mean、ReHo_Cingulum_Post_L_p10、T1WI_Insula_L_std、受教育年限、HIV感染持续时间、ALFF_Parietal_Inf_L_p10、T1WI_Parietal_Inf_R_p10和ReHo_Insula_L_std，包含4个ReHo衍生特征、3个T1WI衍生特征、1个ALFF衍生特征和2个临床特征。
SHAP分析显示，ReHo_Frontal_Sup_Medial_R_p10对模型贡献最大，其次为ReHo_Cingulum_Ant_R_std、T1WI_Cingulum_Post_R_mean、ReHo_Cingulum_Post_L_p10和T1WI_Insula_L_std。高值的ReHo_Frontal_Sup_Medial_R_p10和ReHo_Cingulum_Ant_R_std主要分布在正向SHAP值区域，提示这些特征值的增加倾向于增加预测为ANI的概率；高值的T1WI_Cingulum_Post_R_mean和ReHo_Cingulum_Post_L_p10主要分布在负向SHAP值区域，提示这些特征值的增加将模型预测推向HIV-IC方向。高值的T1WI_Insula_L_std主要呈正向贡献，提示左岛叶T1WI信号离散度增加可能与ANI预测相关。前五位关键特征均为影像组学特征，主要涉及内侧额上回、扣带皮质和岛叶。受教育年限和HIV感染持续时间也在模型中发挥了补充性的判别信息作用。
列线图将最终模型转化为个体化风险预测工具。校准曲线分析显示训练集中表观和bootstrap校正校准曲线均接近理想参考线，测试集校准曲线亦显示预测概率与观测结果总体一致。测试集Brier评分为0.217。决策曲线分析显示，在一定阈值概率范围内，影像-临床融合模型较"全部治疗"和"不治疗"策略提供了更高的净收益。
五、讨论与结论
研究发现，影像-临床融合模型在测试集中取得了最高的AUC（0.735），其中功能特征尤其是ReHo衍生特征对模型预测贡献显著。SHAP分析揭示内侧前额叶皮质、前扣带和后扣带皮质以及岛叶等核心枢纽节点对模型预测贡献最大。后部DMN节点功能降低与ANI预测相关，而前额叶功能活动增加亦对预测产生了正向贡献，提示早期疾病阶段可能存在跨脑区的功能异质性，功能损害与代偿性或低效激活可能并存。结构影像组学特征，特别是与岛叶和顶叶区域相关的3D T1WI衍生特征，也做出了实质性贡献，提示结构信号异质性与功能异常可能共存。
已有研究表明HIV感染可诱导大规模脑网络功能障碍，后扣带皮质、楔前叶和内侧前额叶等核心DMN区域的异常功能连接和网络拓扑改变与注意力、记忆和执行功能损害相关。节点驱动网络功能障碍机制提示，局部结构改变可能约束或重塑区域功能动态，促进从局部异常向全脑网络重组的进展。多模态影像组学特征可提供超越传统ROI平均值测量的节点内信号分布和异质性信息，成为理解局部节点异常与更广泛网络功能障碍之间潜在关系的补充视角。
本研究与既往主要依赖ROI平均值、功能连接或连接组特征的研究不同，进一步从核心网络节点内部提取结构和功能影像组学特征来表征节点内信号分布和异质性，为HAND的早期识别提供了补充信息。影像-临床融合模型显示了一定的判别价值，强调了整合结构、功能和临床信息的重要性。受教育年限和HIV感染持续时间对模型有贡献，受教育程度较低与较高的认知损害风险相关，可能涉及认知储备和对神经损伤的韧性机制；HIV感染持续时间可能反映累积的神经毒性暴露，其对认知的影响取决于免疫状态和治疗背景。
研究的局限性包括：样本量有限且队列以男性为主，未进行正式样本量或统计功效分析，较小的测试集可能增加模型性能估计的不确定性；横断面设计限制了纵向变化和因果关系的推断；影像组学特征仅提供潜在生物学改变的间接表征；预定义ROI策略可能忽略其他易受HIV相关损伤的脑区（如基底节和小脑）；缺乏外部验证队列限制了结果的泛化性。当前模型应视为探索性影像框架。
结论：多模态MRI分析揭示了HIV-ANI个体核心认知网络节点内的结构和功能信号异质性。影像衍生特征与临床因素的整合显示出区分HIV-ANI与认知完好的HIV感染者的潜力。这些发现提供了节点水平异常可能与早期HAND中更广泛的网络功能障碍相关的初步证据。需要在更大规模、独立的多中心队列中进一步验证，以确立这些发现的稳健性和泛化性。
