《Cell Reports》：A milk interleukin-10/gut secretin axis promotes brown adipose tissue thermogenesis in breastfeeding newborns
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哺乳动物新生儿必须激活产热以适应较冷的子宫外温度。棕色脂肪组织(BAT)通过解偶联蛋白-1(UCP1)依赖的线粒体呼吸在这一过程中发挥关键作用。当前模型认为，分娩后皮质醇、儿茶酚胺和甲状腺激素激增驱动新生儿体温适应；然而该模型缺乏早期生命中促进冷耐受的母-婴界
哺乳动物新生儿必须激活产热以适应较冷的子宫外温度。棕色脂肪组织(BAT)通过解偶联蛋白-1(UCP1)依赖的线粒体呼吸在这一过程中发挥关键作用。当前模型认为，分娩后皮质醇、儿茶酚胺和甲状腺激素激增驱动新生儿体温适应；然而该模型缺乏早期生命中促进冷耐受的母-婴界面因子。研究人员表明，乳汁中存在白细胞介素-10(IL-10)，其可刺激新生儿产热。IL-10受体B(IL-10Rβ)与促胰液素(secretin)在肠上皮细胞中共表达，乳汁和外源IL-10可刺激肠道secretin表达，增强产热与冷适应。在人类和小鼠中，新生儿体温决定乳汁中IL-10含量。IL-10通过CREB增加新生儿肠道secretin释放，而secretin阻断可抑制IL-10诱导的冷适应。因此，研究人员鉴定出一条乳汁IL-10/肠道secretin轴，可刺激新生儿BAT非颤抖产热。
研究背景方面，早产儿常受低温症影响，是不成熟新生儿死亡和感染的重要风险；新生儿因不能颤抖而依赖棕色脂肪组织(BAT)非颤抖产热维持体温。现有模型强调交感神经、皮质醇、甲状腺激素作用，但缺少母-婴界面中促进冷耐受的因子。已知IL-10是经典抗炎细胞因子，对成年小鼠BAT线粒体结构与功能重要，且人类IL-10受体A基因功能缺失会影响线粒体与产热基因表达；但乳汁IL-10是否参与新生儿体温调节尚不清楚。因此，研究人员假设乳汁IL-10可参与新生儿体温调节，并围绕该假设开展机制与转化研究，最终发表于《Cell Reports》。
主要关键技术方法方面，研究人员使用IL-10敲除(KO)小鼠与野生型(WT)C57BL/6小鼠，开展交叉哺乳、口服IL-10干预、十二指肠外植体处理、抗secretin免疫中和及CREB药理抑制；人样方面采用49对母婴队列，于2022年11月至2023年1月在University of Campinas Women’s Hospital收集脐带血与乳汁，并进行IL-10多态性分析；还利用人和小鼠肠道单细胞转录组、小肠/乳腺组织分子与影像分析、BAT线粒体呼吸与超微结构分析。
研究结果如下。Newborn IL-10 KO mice are cold intolerant：研究人员发现产后第8天(P8)室温下WT与IL-10 KO新生鼠体重、核心温、肩胛间温相当；冷暴露后KO鼠核心温与肩胛间温下降更明显，且不依赖体重；BAT中产热基因Pgc1a、Cxcl14降低，Pm20d1升高，UCP1依赖摄氧减少，说明IL-10 KO新生鼠冷不耐受。Breastfeeding in wild-type mothers corrects cold intolerance of IL-10 KO newborns：交叉哺乳显示，KO仔由WT母鼠喂养后冷耐受改善、BAT UCP1依赖耗氧增加，并伴Pgc1a、Cxcl14、Prdm16表达升高；WT仔由KO母鼠喂养则冷耐受下降，说明乳汁IL-10是冷耐受关键母-婴界面因子。Absence of mitochondrial structural disorganization in newborn IL-10 KO mice：透射电镜显示新生KO鼠BAT线粒体数量、结构紊乱程度、面积、长/宽比未被基因型或交叉哺乳显著改变，说明早期生命中IL-10主要调控功能而非引起严重结构损伤。IL-10 oral supplementation mitigates cold intolerance of IL-10 KO newborns：急性口服IL-10可剂量依赖缓解KO新生鼠冷诱导体温下降；腹腔注射IL-10无此效，提示作用经肠道因子介导；慢性口服反而减弱产热效应。IL-10 receptors are co-expressed with secretin in the human intestine：人肠单细胞分析显示secretin主要在上皮细胞、胎儿与儿童供体表达；IL-10RA在免疫细胞表达且与secretin共表达少，IL-10RB主要在上皮细胞且与secretin共表达明显，妊娠中期比成人更显著。IL-10 induces the expression of secretin in the intestine：体内外实验表明口服或外植体IL-10可诱导十二指肠secretin表达；口服IL-10使肠黏膜CREB核定位约20倍增加，CREB抑制可阻断secretin诱导；口服IL-10升高血secretin，抗secretin抗体可阻断该升高，而不改变甲状腺激素、肾上腺素。The immunoneutralization of secretin and the inhibition of CREB mitigate the effect of exogenous IL-10 to protect IL-10 KO newborns from cold intolerance：抗secretin抗体或CREB抑制剂均可削弱外源IL-10对KO新生鼠的冷保护，进一步证实IL-10—CREB—secretin轴因果性。Univariate analysis confirms the effects of genotype and breastfeeding on the IL-10-secretin axis to promote thermogenesis：单变量分析确认基因型与哺乳方式影响十二指肠secretin、Il10ra、Il10rb及BAT Pgc1a、Cxcl14。Newborn hypothermia is associated with increased milk IL-10 in humans and mice：人队列中乳汁IL-10与脐血IL-10正相关、与出生体温负相关、低温新生儿母亲乳汁IL-10更高；小鼠实验中冷新生儿哺乳可刺激母鼠乳腺Il10转录与蛋白升高、腺泡结构改变，说明新生儿偏冷会反馈增加乳汁IL-10。
讨论部分总结方面，研究人员指出该研究揭示乳汁IL-10/肠道secretin轴可保护新生儿冷不耐受与低温症；既往认为新生儿BAT产热主要靠内源性自主神经与激素，而本研究补充了母-婴接触通过乳汁因子调控产热的机制。交叉哺乳与口服IL-10均支持UCP1依赖BAT产热为核心表型；secretin由十二指肠S细胞释放，IL-10经IL-10RB激活CREB进而诱导secretin，再激活BAT；人乳中IL-10水平在分娩10–20小时后上升，符合被冷新生儿接触诱导的逻辑。研究局限包括全局IL-10 KO不能排除发育或系统效应，药理抑制与免疫中和可能有脱靶，人队列观察性且样本有限，乳腺如何感知新生儿体温变化未明。
研究结论部分翻译为：本工作报道存在一条乳汁IL-10/肠道secretin轴，可保护新生儿免于冷不耐受与低温症。新生儿低温症广泛存在并对早期生命构成威胁；其防护在很大程度上依赖BAT非颤抖产热。研究人员证明乳汁IL-10通过诱导肠道secretin产生而激活产热，WT母鼠哺乳可纠正IL-10 KO仔冷不耐受，口服IL-10具剂量依赖保护作用，IL-10RB与secretin在肠上皮共定位，IL-10经CREB诱导secretin，secretin中和或CREB抑制均消除保护效应；人鼠数据均表明新生儿越冷，母鼠/人乳IL-10越高。该轴线将行为性觅乳、母体乳汁细胞因子分泌与新生儿BAT内分泌激活连成闭环，为理解母-婴界面体温适应提供了新机制，并具有潜在临床转化价值。
