《Journal of Fungi》：Dematiaceous Fungal Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Predisposing Hematological Conditions: A Systematic Review
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背景：暗色丝孢霉（Dematiaceous fungi）可导致血液恶性肿瘤患者和造血干细胞移植（HSCT）受者的侵袭性疾病。方法：为了描述这些人群的疾病谱，研究人员对PubMed和Scopus数据库进行了系统检索（检索日期为2026年8月16日），并纳入了关于
背景：暗色丝孢霉（Dematiaceous fungi）可导致血液恶性肿瘤患者和造血干细胞移植（HSCT）受者的侵袭性疾病。方法：为了描述这些人群的疾病谱，研究人员对PubMed和Scopus数据库进行了系统检索（检索日期为2026年8月16日），并纳入了关于成年HSCT受者和存在易感血液病患者的暗色丝孢霉感染的个体化数据报告。研究人员对报告采用了四领域偏倚评估，并使用描述性统计对数据进行总结。结果：研究人员确定了74篇报告，涉及88例患者。中位年龄为58岁，61%为男性，35%（31/88）为HSCT受者。最常见的菌属为外瓶霉属（Exophiala）（18/88；20%）。在有可用信息的30例患者中，25/30（83%）接受了抗真菌预防，而64%（16/25）出现了突破性霉菌感染。最常见的临床综合征是皮肤黏膜感染（40/88；45%），其次是肺部感染（12/88；14%）和鼻窦炎（11/88；13%）。92%（81/88）的感染病例使用了全身性抗真菌治疗。在有可用信息的75例患者中，63%在报告时已死亡。结论：尽管受到病例报告固有偏倚的限制，本综述发现了较高的全因死亡率和频繁的突破性感染。本研究未使用任何资金来源，且该方案未经注册。
1. 引言
暗色丝孢霉（Dematiaceous fungi）通常定义为在生殖结构（如分生孢子）和非生殖结构（如菌丝）中均产生黑色素（melanin）的真菌。真菌黑色素作为一种毒力因子，可抵抗宿主吞噬细胞的氧化爆发，并被认为能保护真菌免受热和紫外线辐射等环境压力。这些异质性菌属常作为腐生菌存在于环境中，常见菌属包括外瓶霉属（Exophiala）、链格孢属（Alternaria）和弯孢属（Curvularia）。某些物种存在地理变异性，例如 Rhinocladiella mackenziei 在中东地区多见，Lomentospora prolificans 在澳大利亚更常见，而 Fonsecaea 属的某些成员主要分布于中南美洲。人类通常通过吸入气溶胶化的孢子或由环境物质（如木材或土壤）直接接种而获得感染。罕见情况下，院内暴露也可引起暗色丝孢霉病，已有与去离子水（Exophiala jeanselmei）和甲基泼尼松龙注射剂（Exserohilum rostratum）相关的暴发报道。多种临床综合征，包括皮肤软组织感染（SSTIs）、中枢神经系统（CNS）感染、心内膜炎、鼻窦炎、肺部感染和骨髓炎，均可由暗色丝孢霉引起。播散性和CNS感染与高死亡率相关。免疫抑制的整体状态和致病真菌种类均影响疾病表现。播散性疾病更多见于免疫功能低下患者，但在假定免疫功能正常的患者中也有严重感染的报道。近期观察表明，与真菌感知信号级联反应中蛋白质和受体（如Dectin-1和CARD9）相关的选择性免疫缺陷可能与严重的疾病表现有关。特定的真菌物种毒力和组织嗜性是决定临床综合征和疾病严重程度的重要因素。例如，Cladophialophora bantiana 以其嗜神经性并引起脑脓肿而闻名。相比之下，L. prolificans 常导致播散性疾病，这归因于血管侵犯和宿主因素。虽然暗色丝孢霉感染的真实发病率尚不明确，但最近一项利用美国国家数据库的研究发现，2016年至2021年间有数百次住院与暗色丝霉病（phaeohyphomycosis）和着色芽生菌病（chromoblastomycosis）相关。另一项更新的多中心回顾性研究显示，在澳大利亚和新西兰，大约三分之一的单一物种非曲霉霉菌感染是由暗色丝孢霉引起的。鉴于普通人群中免疫功能低下状态的患病率不断上升，加上全球变暖可能加速真菌的地理扩散，暗色丝孢霉感染的重要性可能会随时间推移而增加。上述因素凸显了暗色丝孢霉感染的重要性。这些感染的临床管理可能涉及诊断、抗真菌治疗、手术清创和宿主免疫重建。支持性组织病理学检查结合菌种鉴定是理想的，分子方法联合真菌形态学常用于最终鉴定。在非侵入性检测方面，1,3-β-D-葡聚糖（1,3-BDG）检测有一些支持性数据，并在一次E. rostratum真菌性脑膜炎暴发期间显示出高敏感性，但在一个小型暗色丝孢霉感染病例系列中，体外未观察到与半乳甘露聚糖（galactomannan）的交叉反应。鉴定后，由于菌属和菌种水平的抗真菌药物敏感性差异，暗色丝孢霉属的治疗仍具挑战性，且缺乏足够的临床结局数据来支持确定抗真菌药物最低抑菌浓度（MICs）的临床折点。因此，分离株不能被标记为对抗真菌药物敏感、中介或耐药。与临床折点不同，流行病学界值（ECVs）旨在定义野生型MIC分布，完全依赖于评估是否存在获得性耐药机制表型证据的体外数据。对于暗色丝孢霉，临床和实验室标准协会（CLSI）的ECVs仅针对Fonsecaea属的两个成员确定，其余菌属既无临床折点也无ECVs。三唑类（Triazoles）、棘白菌素类（echinocandins）和两性霉素B（amphotericin B）最常用，但由于缺乏强有力的证据，抗真菌治疗原则主要基于专家意见。HSCT受者和存在易感血液病的患者是多种侵袭性真菌感染的高危人群，真菌疾病增加了移植后死亡率。这些人群会经历长期中性粒细胞减少症和其他形式的免疫调节，使其处于组织侵袭性真菌疾病的更高风险中。移植前和移植后的真菌感染对于可能需要移植或先进免疫效应细胞疗法的各种恶性和非恶性血液病都很重要。移植候选资格取决于感染并发症的控制和稳定，因此优化管理至关重要。目前，针对HSCT受者非曲霉霉菌感染的指南强调了为暗色丝孢霉选择最佳抗真菌疗法所面临的挑战，并且在该人群中使用三唑类药物需要处理显著的药物相互作用。尽管该人群真菌疾病的后果严重，但关于暗色霉菌的数据仍然有限。为了更好地了解免疫功能低下患者最高风险亚群之一中暗色丝孢霉病的谱系，我们对HSCT受者和存在易感血液病患者中的病例进行了系统评价。据我们所知，该主题近期未被综述过。我们旨在描述临床综合征、抗真菌药物敏感性数据、管理方法和结局。
2. 材料与方法
2.1. 文献检索、纳入标准和偏倚评估
研究人员检索了PubMed和Scopus数据库。所有出版年份均符合纳入条件，数据库检索均在2026年8月16日进行。所有英文报告均符合纳入条件，但仅纳入包含成年（年龄≥18岁）接受过HSCT和/或有潜在血液病患者的个体化数据的报告。报告必须有致病真菌菌属水平的鉴定。只有那些在无性和有性结构中均产生黑色素的真菌菌属才被纳入为暗色丝孢霉。此外，患者需有组织侵袭性疾病的临床证据，并包含所使用的治疗方法信息。为了评估纳入的病例报告和病例系列的偏倚，研究人员改编了一个先前发表的偏倚评估工具，重点关注四个领域：暴露、结局、为临床实践提供推断的能力以及随访时长。研究人员还应用了GRADE指南来评估报告的质量。
2.2. 数据收集与分类
对于每个有可用个体化数据的患者，研究人员记录了年龄、性别、潜在血液病、中性粒细胞减少症的存在、化疗、抗真菌预防以及可疑的暗色丝孢霉暴露。对于HSCT受者，记录了移植类型、免疫抑制、移植后时间、需要免疫抑制的移植物抗宿主病（GVHD）的存在以及疾病复发的证据。病例根据2020年欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）与真菌病研究组教育与研究联盟（MSGERC）的共识定义分类为可能或确诊。对于接受抗真菌预防的患者，突破性霉菌感染定义为尽管使用了一种或多种具有抗霉菌活性的抗真菌药物但仍诊断为侵袭性真菌病。真菌分离株的名称根据美国国立医学图书馆国家生物技术信息中心的更新分类学报告。临床综合征分为皮肤黏膜感染、鼻窦炎、真菌血症、肺部感染、CNS感染、播散性感染及其他。
2.3. 数据综合
符合纳入标准的具有个体化患者数据的报告被纳入数据综合，并以表格形式呈现。使用Microsoft Excel对连续变量进行描述性统计。未对缺失变量进行数据插补。样本量和大量缺失数据排除了荟萃分析的可能性。
3. 结果
3.1. 检索结果与患者人群
检索共获得769篇发表于1950年至2026年间的报告。筛选了551篇唯一结果，74篇报告符合预先设定的纳入标准。共有88例患者。中位年龄58岁，多数为男性（61%）。HSCT受者占35%（31/88）。对于非HSCT受者，最常见的基础疾病是白血病（39%）。在HSCT受者中，大多数（82%）为异基因干细胞移植受者。移植至诊断的中位时间为两年，23%的患者移植后疾病复发。77%有可用信息的患者报告了需要免疫抑制治疗的GVHD。对于有抗真菌预防信息的30例患者，83%（25/30）接受了抗真菌预防，最常用的药物是氟康唑（27%）、泊沙康唑（17%）、伏立康唑（17%）和艾沙康唑（10%）。
3.2. 真菌学与药敏数据
88例感染中涵盖了28个暗色丝孢霉菌属。43%的病例使用了测序方法进行真菌鉴定，15%使用了MALDI-TOF MS。常见的分离菌属包括外瓶霉属（n=18）、Microascus属（n=9）、链格孢属（n=9）、弯孢属（n=8）、Exserohilum属（n=6）和Verruconis属（n=5）。11%的患者报告有曲霉合并感染。仅有16%的患者报告了1,3-BDG检测信息，其中64%升高。18%的患者有半乳甘露聚糖检测信息，31%报告升高，但其中大部分怀疑合并曲霉病。35份报告中提供了带有MIC值的抗真菌药敏试验结果，涉及45个独特的真菌分离株。最常引用的MIC测定标准是CLSI（58%）。目前尚无可用于解释暗色丝孢霉分离株MIC数据的CLSI或EUCAST临床折点，表中所有真菌分离株均未确定ECVs。
3.3. 临床综合征、管理与结局
78%的患者患有确诊或可能的侵袭性真菌病。在接受抗真菌预防的25例患者中，64%属于突破性霉菌感染。59%的报告作者明确询问了潜在的暗色丝孢霉来源，其中48%的患者有确定的暴露，最常见的暴露（56%）与涉及土壤和/或植物材料的职业和爱好有关。最常见的临床综合征是皮肤黏膜感染（45%），其中98%为SSTI。肺部感染是第二常见的临床综合征（14%），其中82%的HSCT受者感染来自中国单中心的一项回顾性研究。其他综合征包括鼻窦炎（13%）、播散性感染（10%）、真菌血症（7%）和CNS感染（5%）。播散性感染主要由L. prolificans、E. dermatitidis和V. gallopava引起。CNS感染主要由C. bantiana引起。92%的患者接受了全身性抗真菌治疗。在80例有全身治疗药物信息的患者中，59%使用了两种或以上药物（序贯或联合治疗）。唑类药物使用率为79%，两性霉素B使用率为56%。伏立康唑是最常用的唑类药物（43%）。仅有28%的患者报告了明确的治疗持续时间，中位持续时间为1.2个月。42%的患者接受了手术和/或介入治疗。中位随访时间为3个月。在报告时明确存活或死亡的75例患者中，63%已死亡。所有播散性或CNS感染患者在报告时均已死亡。
4. 讨论
本系统评价识别出88例由超过25个菌属引起的感染。超过四分之三的患者患有白血病、淋巴瘤或接受了HSCT。在有可用信息的病例中，83%使用了抗真菌预防。最常见的综合征是皮肤黏膜感染（45%）、肺部感染（14%）和鼻窦炎（13%）。64%接受抗真菌预防的患者发生了突破性霉菌感染。约半数感染使用了不止一种抗真菌药物，42%接受了手术或介入治疗。三分之二有可用信息的患者在报告时已死亡。尽管远不如曲霉病和毛霉病常见，但本综述表明暗色丝孢霉感染可在此类患者群体中导致显著发病。比较HSCT受者和非HSCT受者，肺部感染比例更高（35% vs. 2%），而皮肤黏膜感染比例相对较低（19% vs. 60%）。观察到的临床综合征差异可能受免疫抑制整体状态的影响。侵袭性真菌感染已知对经历长期中性粒细胞减少症的血液恶性肿瘤患者和需要治疗GVHD的HSCT受者影响尤为严重。对于预防或治疗目的而言，暗色丝孢霉的药敏模式带来了重大挑战，因为大多数菌属既无标准化临床折点也无ECVs。尽管如此，临床医生必须治疗暗色丝孢霉感染患者，MIC数据为了解哪些药物具有更好的体内活性潜力提供了见解。与本课题组先前在实体器官移植受者中的系统评价相比，HSCT受者和易感血液病患者中关于暗色丝孢霉感染的可用文献较少。这可能与广泛使用抗霉菌预防、诊断困难、生存期差异以及发表偏倚有关。本数据集与实体器官移植受者相比，肺部感染比例更高，皮肤软组织感染和CNS感染比例更低。这种临床行为的差异可能部分与免疫系统的哪一部分被改变有关。尽管采用了系统性方法，本综述仍存在若干局限性，包括选择性纳入个体化数据报告、数据缺失和不均一性、未报告归因死亡率、随访和治疗持续时间数据缺失比例高、病例分类可能受影响以及排除非英文出版物。
5. 结论
在这项已发表病例的系统评价中，暗色丝孢霉在血液恶性肿瘤患者和HSCT受者中引起了一系列临床综合征。尽管使用了抗霉菌预防，突破性感染仍很常见，凸显了有效预防这些感染的挑战。需要进行抗真菌药敏试验来指导有效的抗真菌治疗；然而，缺乏ECVs和临床折点限制了其适用性。手术和介入干预对于组织确认暗色丝霉病以及降低免疫改变和中性粒细胞减少症患者（单用抗真菌治疗可能不足）的感染负荷是有益的。鉴于暗色丝孢霉感染的不常见性质，需要进行前瞻性多中心队列研究，以更好地确定推荐的治疗时长，评估联合抗真菌治疗与单药治疗的相对有效性，并加强未来共识指南的证据基础。
