摘要
背景：慢性肾脏病（CKD）是儿童发病的重要原因，尤其是在伴有肾脏和泌尿系统先天异常的儿童中。尽管表观遗传学改变已被证实与CKD相关，但在后尿道瓣膜（PUV）患者中，与分期相关的基因组范围DNA甲基化变化仍未得到充分表征。本研究旨在表征PUV儿童在不同CKD分期的DNA甲基化模式，并识别与CKD严重程度相关的潜在甲基化标志物。方法：采用Illumina MethylationEPIC v2.0芯片对20例按CKD分期分层的PUV男孩外周血DNA和19例年龄匹配的健康男性对照进行全基因组DNA甲基化谱分析。分析内容包括全局分阶段模型、各分期与对照的比较及CKD分期间的比较、整体PUV相关CKD与对照模型、功能富集分析、候选CKD进展基因分析以及与CKD严重程度相关的甲基化分析。结果：全局分阶段分析在对照和PUV相关CKD之间鉴定出11,134个显示显著甲基化变化的CpG位点。早期CKD分期的差异甲基化负荷有限，但在晚期CKD中显著增加，第4期和第5期分别鉴定出4,734个和20,242个差异甲基化位点（DMPs）。晚期CKD分期中DMP相关基因显示出免疫相关、结构重塑和细胞内信号通路的功能富集。候选基因分析发现先前报道的CKD进展相关基因存在显著甲基化变化，且在晚期CKD分期中表现更为突出。与CKD严重程度相关的分析鉴定出cg16879596_BC21（注释至CYP3A5），其与CKD严重程度呈正相关（r = 0.74，FDR = 1.32 × 10?5）。该CpG位点的甲基化水平随CKD分期递增，并在PUV相关CKD患者与对照之间显示出较强的内部区分能力（AUC = 0.947，95% CI = 0.887–1.000）。结论：PUV相关CKD的特征为分期相关的DNA甲基化变化，且在晚期CKD分期中甲基化负荷显著增加。研究结果凸显了与晚期CKD相关的免疫、结构重塑和信号通路，并将CYP3A5甲基化鉴定为CKD严重程度的潜在标志物。未来需要更大规模的纵向研究，并结合独立验证和功能整合。
