聚苯乙烯微塑料致血管损伤机制：涉及铁死亡与代谢组学

《iScience》：The mechanism of vascular injury caused by polystyrene microplastics: Involving ferroptosis and metabolomics

　　

聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）是与心血管疾病相关的环境污染物。研究人员在小鼠中探究PS-MPs诱导的血管毒性机制。小鼠分为生理盐水对照、低/中/高PS-MPs暴露（0.1、1和10 mg/kg/d）以及PS-MPs联合铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1，1 mg/kg/d + Fer-1）组，处理5周。研究人员评估了血管组织病理学、脂质谱、氧化应激、铁死亡标志物、内皮功能和血清代谢组学。PS-MPs暴露升高ROS、MDA、TC和TG，降低GSH和HDL-C。铁死亡经GPX4和SLC7A11下降及Fe2+沉积增加得到确认。出现血管内皮损伤与重塑，表现为ET-1、VEGF-A、VCAM-1和ICAM-1升高、NO降低。代谢组学显示叶酸、氨基酸、柠檬酸循环和色氨酸代谢紊乱。Fer-1抑制铁死亡，减轻内皮损伤与血管重塑。PS-MPs通过氧化应激、铁死亡和代谢紊乱诱导血管毒性，Fer-1可缓解该损伤。

研究背景方面，心血管疾病（CVDs）是全球和中国首位死因，血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭等的重要基础。聚苯乙烯微塑料（PS-MPs，polystyrene microplastics）广泛存在于日常塑料制品中，可经消化与呼吸系统进入体内并在多组织蓄积；新冠疫情期间废弃口罩进一步加剧PS-MPs污染。已有人群证据显示心血管系统中含微塑料/纳米塑料者发生卒中或心梗风险更高，但PS-MPs如何导致血管内皮损伤、铁死亡（ferroptosis，铁依赖的程序性细胞死亡）是否为核心机制、相关代谢调控网络如何，以及铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）能否通过靶向铁死亡发挥保护作用，均缺乏系统实验验证。该研究发表于《iScience》，旨在揭示PS-MPs血管毒性的氧化应激—铁死亡—代谢重编程机制，并具有环境毒理学与心血管防护转化意义。

主要关键技术方法方面，研究人员以雄性C57BL/6小鼠为模型，设生理盐水对照、0.1/1/10 mg/kg/d PS-MPs灌胃组及1 mg/kg/d PS-MPs联合5 mg/kg/d Fer-1腹腔注射组，染毒5周；采用胸主动脉H&E与Masson染色进行血管组织病理学评价，以ELISA检测血清ET-1、NO、VEGF-A、VCAM-1、ICAM-1，以试剂盒测血管组织ROS、MDA、GSH、TC、TG、HDL-C，以免疫组化检测GPX4与SLC7A11并以普鲁士蓝染色观察Fe²⁺沉积；代谢组学部分取生理盐水组与1 PS-MPs组小鼠血清，用LC-MS非靶向代谢组学结合HMDB与KEGG进行差异代谢物与通路分析。

PS-MPs暴露影响小鼠体重：研究人员记录0周与5周体重及毛发、活动状态，各组建模前体重无差异；PS-MPs抑制体重增长，Fer-1干预显著逆转PS-MPs所致的生长发育迟缓。

PS-MPs暴露诱导小鼠血管内皮损伤：H&E与Masson染色显示，1与10 mg/kg/d PS-MPs组血管结构不规则、核变形、排列紊乱、细胞内空泡化，内中膜厚度随剂量增加，胶原沉积增多；1 PS-MPs + Fer-1组结构趋于正常、内中膜无明显增厚，说明Fer-1抑制PS-MPs触发的铁死亡并减轻血管内皮损伤与纤维化重塑。

PS-MPs暴露诱导小鼠血管内皮功能障碍：血清中ET-1、VEGF-A、VCAM-1、ICAM-1随PS-MPs剂量升高，NO渐进下降；1 PS-MPs + Fer-1组上述黏附分子与缩血管标志物降低、NO回升，表明PS-MPs经铁死亡导致内皮炎症与舒缩功能异常，Fer-1可明显缓解。

PS-MPs暴露诱导小鼠血管组织氧化应激：血管组织中ROS与丙二醛（MDA，malondialdehyde）随剂量上升，谷胱甘肽（GSH，glutathione）下降；Fer-1组ROS、MDA降低且GSH恢复，提示氧化失衡与铁死亡通路激活密切相关。

PS-MPs暴露激活小鼠血管组织铁死亡：GPX4与SLC7A11蛋白表达在0.1/1/10 PS-MPs组显著低于生理盐水组，普鲁士蓝染色见Fe²⁺阳性信号增强；Fer-1上调GPX4/SLC7A11并减少Fe²⁺沉积，证实PS-MPs可激活SLC7A11/GSH/GPX4轴受损的铁死亡，Fer-1具抑制作用。

PS-MPs暴露诱导小鼠脂代谢异常：血管组织TC、TG升高，HDL-C降低；Fer-1组TC、TG下降、HDL-C改善，说明铁死亡参与PS-MPs相关脂代谢紊乱。

PS-MPs暴露诱导小鼠血清代谢物与代谢通路异常：LC-MS显示两组PCA分离明显，1 PS-MPs组叶酸、氨基酸及其衍生物下调，差异物以有机酸及其衍生物为主；KEGG富集突出柠檬酸循环（citrate cycle）与色氨酸代谢（tryptophan metabolism），并见胆汁分泌、胰高血糖素信号等通路改变。相关分析显示，多不饱和脂肪酸、溶血磷脂、丁酰肉碱、琥珀酸等促损伤模块与ICAM-1、VCAM-1、ET-1、ROS、MDA、TC、TG正相关，与NO、GSH负相关；马尿酸、对甲酚葡萄糖醛酸及柠檬酸等保护模块呈相反模式，表明代谢重编程与铁死亡及内皮功能障碍相互交织。

讨论部分总结：研究人员指出，PS-MPs经口或体循环蓄积可突破屏障并促发高血压、CVD与卒中风险；本文组织学、功能学与代谢学一致支持PS-MPs致血管内皮稳态破坏。氧化应激是始动因素，铁死亡经GPX4/SLC7A11下调、GSH降低、Fe²⁺与MDA升高被证实为关键中间机制，但仅用GPX4、SLC7A11、Fe²⁺与Fer-1干预尚不能作绝对因果定论，凋亡与线粒体功能障碍等并行通路未被系统排除。脂代谢异常表现为TC、TG升高与HDL-C降低，促进内皮通透性与修复受损。代谢组学提示叶酸下降加重氧化应激，色氨酸与柠檬酸循环扰动削弱抗铁死亡防御并放大ROS与脂质过氧化，且GPX4/SLC7A11与色氨酸、柠檬酸循环代谢物正相关、与Fe²⁺沉积和胶原沉积负相关；但代谢组学仅生理盐水与1 PS-MPs组、n=4，缺高/低剂量与Fer-1组，故代谢—铁死亡因果仍属初步。局限还包括仅用雄性C57BL/6小鼠、单粒径约5 μm PS-MPs、缺体内负荷与生物分布数据、非靶向代谢物未做靶向验证。

研究结论部分翻译：PS-MPs暴露诱导小鼠血管内皮损伤与功能障碍；氧化应激与铁死亡介导PS-MPs血管毒性；PS-MPs血管毒性与代谢通路紊乱相关；Fer-1通过抑制铁死亡减轻PS-MPs诱导的血管损伤。即PS-MPs通过氧化应激、铁死亡和代谢紊乱诱导血管毒性，而Fer-1可缓解该过程。