多尺度转录组与分子建模分析提示DCPMU相关的前列腺癌上皮重塑及肿瘤微环境扰动

《Current Issues in Molecular Biology》：Multiscale Transcriptomic and Molecular Modeling Analyses Suggest DCPMU-Associated Epithelial Remodeling and Tumor Microenvironment Perturbation in Prostate Cancer

　　**摘要**DCPMU是uron的主要去甲基化代谢物，是一种环境持久性污染物，具有潜在的内分泌干扰和致癌相关性，但其与前列腺癌之间的机制关联仍不明确。本研究通过整合网络毒理学、分子建模、整体转录组学、单细胞与空间转录组学以及虚拟扰动分析，探讨了DCPMU在前列腺癌中的相关机制。将TCGA-PRAD数据集的差异表达基因与DCPMU相关靶点及前列腺癌相关靶点取交集，通过功能富集分析、机器学习筛选及外部GEO数据集验证，确定了七个候选核心基因：APOBEC3G、SCGB1A1、PTGS1、CA12、CES1、FOLH1和NOS1。分子对接结果显示DCPMU与这些蛋白的结合较为有利，分子动力学模拟进一步证实了与PTGS1、CA12、CES1和FOLH1之间的稳定相互作用。对GSE141445的单细胞分析揭示了细胞类型特异性表达模式，其中FOLH1和CA12在上皮细胞中富集，CES1在成纤维细胞中富集，PTGS1在肥大细胞中富集。基于GSE181294的空间转录组学分析显示，FOLH1在肿瘤区域富集表达，且恶性区域的Core4模块活性显著升高。虚拟敲除分析表明，FOLH1的扰动与预测的下游转录变化相关，PTGS1表现出显著的扰动响应性。总体而言，我们的整合分析表明，DCPMU暴露与上皮恶性化、炎症代谢、异生物质处理及肿瘤微环境重塑相关，特别是在恶性上皮生态位中表现更为突出。这些假设生成性发现尚需实验验证，以确立其在前列腺癌进展中是否存在因果作用。