遗传性出血性毛细血管扩张症中携带相同致病性变异个体的表型异质性

《Genes》：Phenotypic Heterogeneity Among Carriers of the Same Pathogenic Variant in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia

　　

背景：遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT）是一种罕见的常染色体显性血管性疾病，主要由ENG和ACVRL1基因的致病性变异引起。尽管在群体水平上基因型–表型相关性已得到充分证实，但共享相同变异的亲属之间表型相似程度仍缺乏系统描述。目的：探讨HHT患者中携带相同致病性变异个体的表现度差异，并量化其表型变异程度。方法：研究人员评估了来自一家转诊中心的60例携带复发性ENG和ACVRL1变异的患者，使用Shannon熵指数（Shannon entropy index）、Jaccard距离（Jaccard distance）和潜变量 liability-threshold 方法量化家族内表型异质性。结果：个体间及家族间存在显著的表型变异性，皮肤毛细血管扩张是最常见的表现。Shannon熵和Jaccard分析显示总体变异性较高。共享变异仅占总方差的3.3%。年龄与疾病表现显著相关（β=0.027，p=0.002；OR=1.028，95% CI 1.010–1.045），每增加一岁，严重症状的几率增加2.7%，尤其是出血严重程度和皮肤毛细血管扩张。结论：这些发现表明，HHT的可变表现度主要由个体水平因素驱动，而非每位患者所携带的特异性致病性变异。

遗传性出血性毛细血管扩张症中携带相同致病性变异个体的表型异质性——论文解读

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT）是一种罕见的常染色体显性血管性疾病，以黏膜皮肤毛细血管扩张和内脏动静脉畸形（arteriovenous malformations, AVMs）为主要特征。该病主要由ENG和ACVRL1基因的致病性变异引起，约占基因确诊病例的85%–90%。既往研究已在群体水平建立了基因型–表型相关性，例如ENG变异与肺和脑AVM相关，ACVRL1变异与肝血管畸形相关。然而，携带相同致病性变异的亲属之间，其临床表现在多大程度上相似或不同，此前缺乏系统量化。这一问题不仅具有科学意义，还直接影响遗传咨询：如果表型在家族内高度聚集，则可根据先证者表现预测其他携带者的风险；反之，则无法依据家族成员表型进行个体化预测。因此，研究人员旨在量化携带相同致病性变异的HHT患者之间的表型变异程度，并分解家族层面与个体层面的贡献。

该研究发表于《Genes》。研究人员从西班牙坎塔布里亚地区转诊中心——Marqués de Valdecilla大学医院的HHT门诊数据库中，筛选出携带复发性ENG和ACVRL1变异（每个变异至少见于4人）的60例患者，涉及3个ENG变异和4个ACVRL1变异。研究将携带同一突变的所有个体定义为“家族”，回顾电子健康记录，提取5项主要临床表现：出血严重程度评分（采用Al-Samkari评分，分为中度及以上）、皮肤毛细血管扩张、肺AVM、脑AVM和肝血管异常。研究人员采用多种互补的统计方法量化表型变异性，包括Shannon熵指数、Jaccard距离、基于潜变量 liability-threshold 的复合表型变异指数，以及广义线性混合效应模型（generalized linear mixed-effects model, GLMM），将症状发生变异分解为家庭水平和个体水平，并纳入年龄和性别作为固定效应。统计分析使用SPSS v.27完成。

研究结果主要包括以下几个方面。

临床表现概览：热图显示，在全部个体和家族中，皮肤毛细血管扩张最为常见；无论携带不同遗传变异还是相同变异的个体，各临床表现均存在明显差异。

Shannon熵指数：对每项临床表现计算Shannon熵，结果范围为0.41至0.82，总体较高，表明各表现的携带状态在人群中的分布具有较高不确定性。其中，ACVRL1变异携带者在出血严重程度、肺AVM和肝血管异常方面熵值高于ENG变异携带者；而在中枢神经系统AVM方面，ENG变异携带者熵值更高。皮肤毛细血管扩张的熵值在两类变异中相似。

Jaccard距离：研究人员计算每个遗传变异组内个体间的Jaccard距离，以量化表型不相似性。结果显示，ACVRL1变异携带者的家族内平均距离略高于ENG变异携带者，但需考虑家族规模差异的影响。较低的Jaccard距离代表表型更同质，较高则代表更异质。

复合表型变异指数：通过合并每个家族内五类二元症状计算复合指数。在273次有效观察中，120次（44%）显示存在某表现。估计的组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）仅为1.3%，其中ACVRL1变异携带者为0.6%，ENG变异携带者为2.9%。换言之，98.7%的表型变异无法归因于所携带的遗传变异类型。分症状分析显示，绝大多数变异（ACVRL1携带者93%–99%，ENG携带者81%–97%）不能由变异类型解释。

广义线性混合效应模型：为同时考虑家族和个体两个层次的聚集性，研究人员拟合了以二项分布和对数连接函数的GLMM。随机效应分析显示，家族聚集性很低，共享家庭结构仅占总潜在方差的3.3%（ICC = 0.033）；个体层面特征解释9.8%的方差，五个症状间的个体内相关性为低至中度（ICC = 0.131）。剩余86.9%的变异来自固有的logistic残差方差。固定效应方面，年龄与症状发生显著相关（β=0.027，p=0.002；OR=1.028，95% CI 1.010–1.045），每增加一岁，出现严重症状的几率增加2.7%，主要涉及出血严重程度和皮肤毛细血管扩张。性别未达到统计学显著水平（β=0.607，p=0.093）。

讨论部分指出，该研究首次通过多种互补统计方法正式量化了HHT携带相同致病性变异个体间的家族内表型变异性。所有方法一致显示，家族相关因素仅解释总变异的0.4%–3.3%，绝大多数变异发生在个体水平。这一结果支持HHT虽为高外显率单基因病，但表现度显著可变的观点。既往基因型–表型关联描述的是基因之间的平均差异，而相同变异内部仍存在高度异质性。这种个体水平差异的生物学基础尚不完全清楚，可能涉及其他遗传位点、表观遗传调控、随机发育事件、环境暴露以及局部血管因素，并可能与“二次打击”机制有关。年龄虽然与症状发生相关，但仅能解释小部分未消退的个体间异质性，提示人口学因素不是主要决定因素。研究优势在于使用多种方法交叉验证，增强了结论的稳健性。局限性包括单中心设计、部分变异携带者人数较少、仅分析二元临床表现、回顾性数据存在缺失、以共享变异而非亲缘关系定义聚类，以及仅涉及7个变异位点，可能无法代表HHT全突变谱。

结论部分翻译如下：总体而言，研究结果表明，HHT的可变表现度主要由个体水平因素驱动，而非患者所携带的特异性致病性变异。这些结果强调，未来需进一步识别疾病表达的遗传、分子和环境修饰因子以及生物标志物，最终改善HHT患者的个体化风险预测与个体化管理。