BOMIFA：基于生物学信息的图对比学习多组学整合框架用于女性癌症预后预测

《Briefings in Bioinformatics》：BOMIFA: biologically informed multi-omics integration with graph contrastive learning for cancer prognosis in women

　　

摘要 准确的生存预测仍然是精准肿瘤学中的核心挑战，尤其是对于女性患者而言，其性别特异的分子特征在以往研究中常被低估。尽管多组学整合能够更深入地探索预后生物标志物，但现有方法依赖于数学驱动的融合策略，往往会稀释组学特异信号，且无法捕捉跨组学层级的生物学调控层级结构。为解决上述局限性，研究人员提出了BOMIFA（基于生物学信息的组学表征与多组学整合框架），这是一个基于深度图（graph）的框架，利用DNA甲基化（DNA methylation）、mRNA和miRNA表达数据对女性患者进行生存预测和生物标志物发现。BOMIFA包含两项关键创新：首先，在每个组学编码器内利用图对比学习（graph contrastive learning）增强组学内表征学习，并放大与预后相关的信号；其次，设计了一种基于生物学信息的跨组学注意力机制（cross-omics attention mechanism），显式建模方向性调控依赖关系，使组学间的信息交换与已知的分子层级结构保持一致。在八个癌症队列上的广泛基准测试表明，BOMIFA在女性患者中的预后性能持续优于现有方法。此外，基于显著性图（saliency map）的梯度归因分析能够识别出以往混合性别分析中被忽视的女性相关预后生物标志物。

BOMIFA：面向女性癌症预后的生物学信息多组学整合与图对比学习框架解读

一、研究背景与问题

准确的预后预测对于癌症治疗决策和临床结局改善至关重要。尽管已有大量计算模型被开发用于癌症生存风险分层，但绝大多数现有模型将性别仅作为协变量处理或完全忽略，忽视了性染色体在生存风险分层中的作用。越来越多的证据表明，性别相关的遗传和表观遗传因素显著影响癌症的发生、进展和死亡率，即使在许多非生殖系统癌症中也是如此。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，女性患者EGFR突变发生率高于男性，导致不同的治疗反应和生存结局。然而，由于女性在临床试验中的历史性代表性不足，当前的治疗指南和预后模型主要针对混合或男性主导人群优化，这种不平衡阻碍了女性癌症研究的进展。

在方法学层面，单一组学数据仅能捕捉肿瘤异质性的单一维度，难以全面刻画驱动癌症进展的多因素生物学过程。多组学整合方法虽能提供互补信息，但现有方法多采用基于拼接或求和的融合策略，忽略了组学层间的内在关联与互补性。注意力机制虽被引入以自适应加权组学信号并捕捉跨组学交互，但仍存在三个关键挑战：第一，现有注意力方法往往忽略跨组学层级的层级调控关系，如DNA甲基化调控基因表达，进而驱动下游通路并最终影响预后；第二，每个组学层内最具代表性的信号未被充分刻画和提炼；第三，生物学可解释性仍然有限，尤其在女性人群中，多数模型仅提供群体水平的特征排序，难以探究女性预后的多组学生物标志物。

二、研究内容与结论

针对上述问题，研究人员提出了BOMIFA框架，这是一个基于图卷积网络（GCN）的多组学整合框架，用于女性癌症患者的预后预测。BOMIFA由四个主要模块组成：组学增强编码器、跨组学融合模块、生存预测模块和生物学可解释性模块。组学增强编码器采用多头自注意力（multi-head self-attention）和图对比学习（graph contrastive learning）提炼组学内代表性特征并抑制噪声；跨组学融合模块通过基于生物学信息的交叉注意力和低秩多模态融合（LMF）显式建模多组学调控依赖关系；生存预测模块使用基于Cox的生存目标输出风险评分；生物学可解释性模块在模型训练后采用基于显著性图的梯度反向传播方法识别女性人群中与预后相关的关键多组学生物标志物。

研究在八个TCGA数据集上进行了广泛实验，包括女性相关癌症（OV、CESC、UCEC、BRCA）和常见癌症的女性亚组（LUAD、STAD、HNSC、LGG）。结果表明，BOMIFA在C-index、F1-score、AUC和ACC四项指标上均持续优于八种现有方法。在女性相关癌症中，BOMIFA的性能提升最为显著，例如在CESC中AUC达到0.958、C-index达到0.862，分别比第二优方法高出3.0%和5.0%。在常见癌症的女性亚组中，BOMIFA同样保持强劲且稳定的性能，C-index范围0.724–0.811，超出第二优模型约2%–6%。该研究发表在《Briefings in Bioinformatics》。

三、关键技术方法

研究人员构建了基于GCN的组学增强编码器，以患者为节点、组学特征为节点特征构建患者-患者图，采用余弦相似度计算邻接矩阵，通过三层图卷积层提取组学内表征，并叠加多头自注意力机制和图对比学习（采用特征掩蔽和边扰动两种图增强策略）增强表征判别力。跨组学融合模块设计了基于生物学信息的交叉注意力机制，将DNA甲基化、mRNA和miRNA分别作为键（K）、查询（Q）和值（V），反映从表观遗传调控到转录状态再到转录后调控的生物学层级，随后通过低秩多模态融合（LMF）建模组学间的乘性交互。生存预测模块采用Cox比例风险负偏对数似然作为损失函数。数据来源于TCGA的八个癌症队列，仅纳入三种组学数据匹配且具有生存随访信息的患者。

四、研究结果

BOMIFA在预后预测中优于现有方法。 在八个TCGA癌症队列中，BOMIFA与八种基准方法进行了系统比较。在女性相关癌症中，BOMIFA在OV、CESC、UCEC和BRCA中均取得最高C-index，分别为0.757、0.862、0.782和0.800。在常见癌症女性亚组中，BOMIFA在LUAD、STAD、HNSC和LGG中的C-index分别为0.724、0.798、0.734和0.811，均优于所有对比方法。CATfusion和MOGONET是整体表现最强的基线方法，但均未在所有数据集或所有指标上稳定位居第二。DeepProg和DeepSurv主要依赖线性Cox模型和单组学自编码器，整体性能较低。DILCR和seOMLR等表征学习方法仅取得中等性能，且在不同数据集间表现出较大波动。

五、讨论与结论

BOMIFA通过将生物学先验知识嵌入模型架构，在多个层面实现了创新。在组学内表征学习层面，图对比学习有效增强了组学特异信号的判别力；在跨组学整合层面，基于生物学信息的交叉注意力机制显式建模了从DNA甲基化到mRNA再到miRNA的调控层级关系，避免了传统拼接或求和融合策略对组学特异信号的稀释。低秩多模态融合进一步以参数高效的方式捕捉了组学间的乘性交互。在可解释性方面，基于显著性图的梯度归因方法能够识别跨组学协同作用的预后生物标志物，并通过泛癌分析揭示了女性人群中重复出现的分子驱动因素。研究结论表明，BOMIFA不仅在女性癌症预后预测性能上显著优于现有方法，还为女性特异性的多组学生物标志物发现提供了可解释的分析框架，对推动女性癌症精准医学研究具有重要意义。