《International Journal of Biological Macromolecules》：High-swelling edible cellulose-based hydrogel for gastric filling and satiety induction
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摘要肥胖是一个重大的全球公共卫生挑战，严重危及人类健康，并对全球医疗保健系统造成沉重负担。在本研究中，构建了一种可食用生物质来源的水凝胶，以羧甲基纤维素（CMC）为基质，柠檬酸（CA）为共价交联剂，海藻酸钠（SA）和明胶（Gel）为聚电解质成分。共价交联的 CMC 骨架赋予水
摘要
肥胖是一个重大的全球公共卫生挑战，严重危及人类健康，并对全球医疗保健系统造成沉重负担。在本研究中，构建了一种可食用生物质来源的水凝胶，以羧甲基纤维素（CMC）为基质，柠檬酸（CA）为共价交联剂，海藻酸钠（SA）和明胶（Gel）为聚电解质成分。共价交联的 CMC 骨架赋予水凝胶结构刚性和抗胃酸及胃肠道蠕动应力的能力，而由 SA 和 Gel 形成的互穿静电复合物提高了溶胀能力、柔韧性和生物相容性。制备的水凝胶表现出良好的细胞相容性和血液相容性，在去离子水（DIW）中达到 195.92 g/g 的平衡溶胀比。其在模拟胃液（SGF）和模拟肠液（SIF）中的溶胀比分别为 75.16 g/g 和 67.40 g/g。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，口服该水凝胶显著降低了体重（从 HFD 组的 32.46 g 降至治疗组的 27.53 g），降低了血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，减轻了肝脂肪变性，并缓解了结肠上皮细胞过度增殖。值得注意的是，水凝胶还显著减少了附睾白色脂肪组织（eWAT）重量（从 HFD 组的 1.75 g 降至治疗组的 0.52 g）。16S rRNA 基因测序结果显示，水凝胶通过降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，部分恢复了肥胖相关的肠道菌群失调。
引言
在全球经济快速发展及生活方式加速转型的背景下，肥胖已成为 21 世纪关键的公共卫生危机，其疫情以前所未有的速度在所有年龄组和地区蔓延 [1]。肥胖不仅仅是体重过多，而是一种病程长、病理生理学复杂的慢性代谢性疾病。它损害生理功能，损害身心健康，降低生活质量，同时增加 2 型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝疾病和多种恶性肿瘤的风险，从而严重危及人类健康和生存 [2], [3]。此外，肥胖相关并发症的临床诊断、长期治疗和预防消耗了大量医疗资源，并对全球医疗保健系统造成沉重的经济负担，使肥胖成为各国迫切需要采取行动的紧迫公共卫生优先事项 [4]。
肥胖与不平衡的饮食模式和久坐的生活方式密切相关。特别是，过度消费富含能量、饱和脂肪和添加糖的超加工食品，加上膳食纤维摄入不足，是能量失衡和随后脂肪堆积的主要驱动因素 [5]。当前的减肥干预措施主要包括饮食控制、运动、药物治疗和手术程序；然而，每种方法都有明显的局限性 [6]。例如，饮食控制通常会引发饥饿感和依从性差，难以长期坚持。需要定期持续的运动，这在时间、地点和个人身体状况方面受到显著限制。大多数药物减肥药与胃肠道刺激和代谢紊乱等副作用相关，其长期安全性需要进一步验证。手术干预存在风险，包括创伤大、成本高和术后并发症，因此仅适用于严重肥胖个体，难以大规模实施 [7], [8]。因此，开发安全、有效、耐受性良好且易于实施的减肥策略，特别是从源头抑制食欲和减少能量摄入的干预措施，已成为肥胖预防和控制领域中关键且高度追求的研究优先事项。
凭借其高安全性、无副作用和良好依从性的优势，基于物理填充的饱腹策略逐渐成为减肥领域的一个新研究方向。该策略通过摄入具有高溶胀特性的材料来减少食物摄入并促进体重控制。这些材料在胃中吸水后迅速膨胀，形成凝胶状物质，占据胃内空间，延长胃排空时间，并刺激饱腹信号，从而通过物理填充实现体重控制的目标 [9]。可食用水凝胶作为一种具有三维网络结构的软材料，表现出优异的溶胀性能、生物相容性和可调节性。其三维网络可以高效地保留水分并溶胀，且溶胀行为可以通过优化材料成分进行调节。因此，可食用水凝胶是构建物理填充饱腹材料的理想材料。羧甲基纤维素（CMC）由于其优异的生物相容性、良好的生物降解性、高亲水性和低成本，在用于构建可食用水凝胶的聚合物基质应用方面具有显著优势。作为一种广泛批准的食品级添加剂，CMC 拥有富含亲水基团的分子链，可以形成柔性的聚合物骨架。通过离子交联（Al3+、Ce3+、Fe3+）、化学交联或氢键，这些交联方法已被证明可以制备具有高溶胀容量的基于 CMC 的水凝胶，使 CMC 成为制备可食用水凝胶的理想基质 [10], [11], [12]。然而，单网络 CMC 水凝胶存在固有的缺点，包括机械强度差、溶胀能力不足和结构稳定性较差。在迄今为止报道的其他基于海藻酸盐、明胶等可食用胃填充水凝胶中也观察到类似的不足，而此类水凝胶配方中的复杂交联程序增加了潜在的安全风险。总的来说，这些因素限制了它们作为物理饱腹诱导水凝胶的实际应用 [13], [14]。为了改善这一点，已开发出多组分水凝胶系统以协同不同材料的功能特性。其中，聚电解质复合物 - 共价互穿聚合物网络（PEC-IPN）由于其独特的静电和共价交联网络设计而备受关注 [15]。PEC-IPN 水凝胶通过静电自组装复合物网络与共价交联网络的交织而得到协同增强。这种双网络设计已被证明可以显著提高机械强度、溶胀能力和稳定性，为物理填充饱腹水凝胶提供了可能性 [16], [17]。
在本文中，我们报道了一种以 CMC 为基质、柠檬酸（CA）为共价交联剂、海藻酸钠（SA）和明胶（Gel）为聚电解质成分的可食用 PEC-IPN 水凝胶（图 1）。所有材料均可食用且具有生物相容性。CMC 通过柠檬酸进行共价交联以构建稳定的骨架，赋予水凝胶优异的结构刚性和稳定性。CA 用作无毒共价交联剂，不仅实现了 CMC 的共价交联，还有助于水凝胶系统的整体可食用和生物相容特性。在酸性条件下，SA 作为阴离子聚电解质增强了网络的韧性并改善了整体机械性能。作为阳离子聚电解质，Gel 可以与 SA 形成静电聚电解质复合物，从而增强网络的柔韧性和生物相容性。该网络与共价交联的 CMC 网络互穿，从而形成稳定的 PEC-IPN 结构。PEC-IPN 结构具有共价网络的高稳定性和 PEC 网络的高溶胀能力，形成了互穿双网络结构。正如相关研究所报道的，双网络水凝胶具有极高的机械强度和韧性，可与橡胶相比，这可以有效克服单网络水凝胶脆性和稳定性差的缺点，为肥胖管理提供安全、方便和非侵入性的物理填充策略。
章节片段
材料
CMC（粘度：1500–3100 mPa·s，Mw ~250 kDa，DS = 0.7，≥99.5%）、CA 和罗丹明 B 购自麦克林生化有限公司（中国上海）。Gel（药用级，布氏粘度 ~240 g Bloom，pI = 4.7–5.2）、SA（粘度：350–550 mPa·s，Mw ~148.8 kDa，M/G = 1:1，药用级）、氯化钠（NaCl）、氢氧化钠（NaOH）、胃蛋白酶和胰酶（优级品）购自阿拉丁试剂有限公司（中国上海）。盐酸（HCl）购自
溶胀性能
PEC-IPN 水凝胶以 CMC 作为基质，CA 作为共价交联剂，SA 和 Gel 作为 PEC 成分，从而形成稳定的互穿网络，其中共价交联的 CMC 骨架赋予水凝胶结构刚性。基于 CMC 的水凝胶表现出良好的溶胀性能，显示出良好的温度和 pH 敏感性。同时，作为天然聚合物骨架材料，CMC 本身具有优异的生物相容性，且
结论
在本工作中，成功构建了一种以 CA 作为共价交联剂、SA/Gel 作为聚电解质成分的基于 CMC 的 PEC-IPN 水凝胶。制备的水凝胶表现出优异的吸水性能，在 DIW 中的溶胀比达到 195.92 g/g，在 SGF 中为 75.16 g/g，在模拟肠液中为 67.40 g/g。体内成像确认水凝胶主要定位在消化系统，并在 5 小时内完全排出。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，
CRediT 作者贡献声明
周艳（Yan Zhou）：写作 - 原稿、方法论、调查、正式分析、数据管理。葛如飞（Rufei Ge）：写作 - 审阅与编辑、正式分析、数据管理。丁晓月（Xiaoyue Ding）：写作 - 审阅与编辑、可视化、验证。赵建波（Jianbo Zhao）：写作 - 审阅与编辑、监督、资源。蒋国华（Guohua Jiang）：写作 - 审阅与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念化。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本工作得到浙江省国际科技合作平台补助基金项目（2026GHZTJL0008）和中央引导地方科技发展专项资金（2025ZY01083）的资助。
周艳 | 葛如飞 | 丁晓月 | 赵建波 | 蒋国华
