D-氨基酸前药DLMEH通过Sestrin2激活mTORC1，从而在肌肉减少症中恢复肌肉蛋白质合成

《Molecular Therapy》：D-Amino Acid Prodrug DLMEH Activates mTORC1 via Sestrin2 to Restore Muscle Protein Synthesis in Sarcopenia

　　

摘要

肌少症（与年龄相关的骨骼肌质量和功能下降）目前尚缺乏经FDA批准的药物疗法。雷帕霉素复合体1（mTORC1）的靶点是通过Sestrin2激活的亮氨酸，它是肌肉蛋白质合成的主要调节因子，但L-亮氨酸具有快速分解代谢和较差的生物利用度。本文报道了D-亮氨酸甲酯盐酸盐（DLMEH），这是一种经过代谢稳定的前药，包含D-立体异构体转化、甲酯化以及盐酸盐的形成过程。三种正交生物物理方法表明，DLMEH能够直接与Sestrin2结合（结合常数Kd为28.3 μM），其效果与L-亮氨酸相当。使用Sestrin2 siRNA敲低实验和雷帕霉素联合治疗验证了DLMEH对mTORC1的特异性激活作用依赖于Sestrin2。在人类原代肌管细胞中，DLMEH（100 μM）使被地塞米松抑制的蛋白质合成恢复了58.2%，显著优于L-亮氨酸（800 μM，仅恢复28.5%）。在大鼠地塞米松诱导的肌肉萎缩模型中，经静脉注射DLMEH（100 mg/kg/天，持续14天）能够保持腓肠肌的质量（恢复19.3%）、握力（达到正常水平的90%）和跑步机耐力（达到正常水平的85%），这些效果均优于口服L-亮氨酸。RNA测序结果显示，DLMEH可逆转地塞米松引起的转录组变化达41.7%，并且相关基因群主要集中在mTOR信号通路、核糖体生物合成和氧化磷酸化过程中。安全性评估表明，DLMEH的No Observed Adverse Effect Level（NOAEL）为2000 mg/kg，治疗指数超过30。DLMEH是一种首个针对Sestrin2进而激活mTORC1的肌少症治疗药物。

图形摘要