双特异性抗体组合实现靶向TNFRSF激动作用和有效的抗肿瘤活性

《Molecular Therapy》：Combination Of Bispecific Antibodies Enable Targeted TNFRSF Agonism and Effective Antitumor Activity

　　

摘要

4-1BB 是一种诱导性共刺激分子，需要受体聚集才能增强抗癌免疫应答。然而，靶向 4-1BB 的单克隆抗体的临床开发受到系统性激活所驱动的毒性的制约。为解决这一问题，双特异性抗体（bsAbs）被开发出来以 HER2 依赖的方式选择性激活 4-1BB。研究人员使用 4-1BB-GFP 和报告细胞评估了 4-1BB 的激活情况，随后评价了原代 T 细胞的细胞因子产生和抗肿瘤杀伤活性。体内抗肿瘤疗效在 PBMC 异体移植模型和同源性人 4-1BB/人 4-1BBL 转基因（Tg）模型中进行了评估，后者使得能够与 urelumab 比较系统性炎症反应。联合使用两种 4-1BB x HER2 bsAbs（二者共享 4-1BB 表位但结合非重叠的 HER2 表位）显著增强了 4-1BB 的聚集和信号传导，且与 HER2 表达水平相关，表现出强烈的 T 细胞激活和肿瘤生长抑制作用。在 PBMC 异体移植模型中，bsAb 组合与 T 细胞衔接器的联合使用增强了抗肿瘤活性并增加了肿瘤微环境中的 T 细胞浸润。在同源性 Tg 模型中，成对 bsAbs 在保持稳健疗效的同时，与 urelumab 相比减轻了外周炎症。总体而言，我们建立了一种 bsAb 联合策略，该策略放大了 HER2 驱动的 4-1BB⁺ T 细胞激活，并为靶向其他肿瘤坏死因子受体超家族成员提供了一个可应用的框架。

图形摘要