《Trends Open》：Metabolic regulation links signaling, epigenetics, and cellular plasticity during early embryogenesis
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早期哺乳动物胚胎发生(early mammalian embryogenesis)伴随着超越生物能量(bioenergetic)需求的动态代谢重塑(metabolic remodeling)。尽管对胚胎代谢的直接研究在技术上仍具挑战性，近期研究已揭示代谢通路(
早期哺乳动物胚胎发生(early mammalian embryogenesis)伴随着超越生物能量(bioenergetic)需求的动态代谢重塑(metabolic remodeling)。尽管对胚胎代谢的直接研究在技术上仍具挑战性，近期研究已揭示代谢通路(metabolic pathways)积极参与发育调控。代谢物(metabolites)并非仅充当能量来源，还在关键发育转变期间支持生物合成(biosynthesis)、调控信号通路并直接影响表观遗传重编程(epigenetic reprogramming)。越来越多的证据亦表明早期胚胎中存在代谢异质性(metabolic heterogeneity)，提示代谢状态(metabolic states)可能促成细胞命运决定(cell fate decisions)，尽管这一点仍有待充分确证。本综述提出代谢是早期胚胎发生中的一个主动调控层(active regulatory layer)，将营养物可用性、信号传导与表观遗传程序同细胞可塑性(cellular plasticity)、谱系特化(lineage specification)及发育能力(developmental competence)相关联。
早期胚胎发生过程中的代谢重塑
早期哺乳动物胚胎发生涵盖生物学中最动态且严密协调的发育转变。受精后，新形成的合子须快速重置高度特化的亲本配子程序，并建立能够产生所有胚胎和胚外谱系的全能性发育状态。该过程涉及广泛的分子与细胞重编程，包括亲本基因组重塑、表观遗传重构、母源RNA清除及连续波次的合子基因组激活(ZGA)，即受精后不久的minor ZGA与后期卵裂阶段的major ZGA。在仅数轮卵裂分裂后，胚胎即从转录受限的合子转变为具有日益增加的细胞异质性和谱系特化的多细胞结构，最终形成含内细胞团(ICM)和滋养外胚层(TE)的囊胚。
这些发育转变发生于高度受限的生理条件下。植入前胚胎经历快速有丝分裂而无大量生物合成积累，细胞尺寸和细胞内资源可用性逐渐减少。在最早阶段，转录活性有限，胚胎进展高度依赖母源遗传的RNA、蛋白质、细胞器及代谢储存。同时，胚胎细胞须维持基因组完整性、氧化还原稳态与生物合成能力，并协调染色质结构、转录程序和细胞命运潜能的深刻变化，因而对营养可用性和代谢状态的波动尤为敏感。这种敏感性也反映在胚胎培养系统的开发中：小鼠和人类胚胎培养基均依据生殖道环境（尤其是输卵管液和子宫液）的代谢特征配制，植入前胚胎对丙酮酸、乳酸、葡萄糖和氨基酸的阶段特异性利用为优化体外培养条件提供了重要生理基础。
历史上，早期胚胎代谢主要被视为能量和生物合成底物的提供者，但日益增多的证据表明，代谢通路作为整合性调控系统运作，协调生物能量学、氧化还原平衡、信号通路和染色质调控。理解胚胎代谢不仅需考虑代谢物丰度，还需关注反映营养物质在通路中动态转化与利用的代谢通量(metabolic flux)；同位素示踪(isotope tracing)技术可揭示通路活性和碳分配。植入前发育中，糖酵解、线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)、脂质代谢和单碳代谢均呈现阶段特异性重塑，与ZGA和谱系特化等关键发育里程碑重合。代谢中间产物如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD
+)、乳酸和脂质衍生代谢物已被证明可调节早期胚胎中的组蛋白修饰和转录程序。
该领域长期挑战在于材料稀少和细胞异质性使直接检测胚胎代谢十分困难。近年低投入(low-input)技术已能以更高时空分辨率表征胚胎代谢景观，提示早期胚胎在代谢上并不均一，囊胚球间和发育阶段间均存在差异。这种代谢异质性可能影响发育潜能和谱系偏向，但多数机制性见解源自小鼠模型，其在人类胚胎中的保守程度仍有待解决。
代谢作为发育程序的调控因子
生物能量学与生物合成
植入前发育涉及支持生物能量、生物合成和细胞稳态的协调代谢重塑。卵裂期胚胎以丙酮酸和乳酸氧化为主，对葡萄糖依赖有限，而压实之后葡萄糖利用显著增加。同位素示踪研究显示，代谢灵活性在植入前发育过程中逐步获得，胚胎能根据营养可用性在糖酵解、三羧酸(TCA)循环、氨基酸代谢和核苷酸生物合成之间重新分配代谢通量。葡萄糖经戊糖磷酸途径(PPP)生成核糖以贡献核苷酸合成，还独立于线粒体ATP产生和经典糖酵解调控首次TE命运决定。丝氨酸驱动的单碳代谢为核苷酸合成提供额外底物；线粒体丝氨酸羟甲基转移酶2的破坏会损害从头核苷酸生物合成并导致发育停滞。脂质代谢亦发挥关键作用：卵母细胞和早期胚胎中丰富的脂滴(LDs)作为内源储存库，其利用受阻会损害囊胚形成；长链脂肪酸β-氧化的抑制会扰乱细胞周期进程并减少S期相关基因启动子的组蛋白乙酰化；脂质去饱和酶SCD1的抑制则降低膜流动性、破坏极性建立并损害囊胚发育。此外，早期胚胎富含谷胱甘肽代谢，对氧化还原平衡紊乱敏感。
代谢对信号通路的调控
营养物质可用性与细胞内代谢状态同调控早期胚胎发育的信号通路紧密偶联。雷帕霉素机制靶点(mTOR)整合氨基酸可用性、能量状态和生长因子输入，抑制mTOR活性会损害囊胚形成、降低TE质量并扰乱谱系特化；在人类干细胞来源的胚胎模型中，mTOR信号减弱可诱导可逆的类休眠状态。葡萄糖依赖性TE特化不依赖线粒体ATP产生和经典糖酵解，提示特定糖代谢分支产生谱系分配信号。能量应激下被激活的AMP激活蛋白激酶(AMPK)通过调节线粒体功能、自噬和细胞稳态促进代谢适应。自噬参与受精后细胞质重塑和母源成分清除，且早期胚胎中存在mTOR非依赖性自噬调控机制。
代谢对表观遗传重编程的调控
写入和擦除表观遗传标记的多种酶高度依赖代谢物和辅因子。α-酮戊二酸(α-KG)是TET DNA去甲基化酶和JmjC结构域组蛋白去甲基化酶等双加氧酶的必需辅因子，其与竞争性抑制剂L-2-羟基戊二酸(L-2-HG)的平衡紊乱会延迟组蛋白甲基化标记去除并损害发育。乙酰辅酶A(acetyl-CoA)是组蛋白乙酰化的供体，其生成受葡萄糖和脂肪酸代谢调控，影响ZGA过程中的乙酰化与转录输出。NAD
+-sirtuin 1 (SIRT1)信号促进合子H3K27ac的及时移除和minor ZGA程序的正确退出。乳酸代谢调控组蛋白乳酰化和major ZGA。T
