甜味剂替代品规避代谢功能障碍相关脂肪性肝病和肝纤维化风险的潜力：整合网络毒理学与体外验证

《Food and Chemical Toxicology》：Potential of Sweetener Substitutes to Circumvent Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease and Hepatic Fibrosis Risk: Integrating Network Toxicology and Validation in Vitro

　　- 网络毒理学表明，甜味剂替代品可能规避一组预测为传统甜味剂所独有的111个靶点。- AMPK和生长激素通路被认为是甜味剂替代品可能降低MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）和肝纤维化风险的潜在途径。- 在HepG2细胞中，葡萄糖和果糖倾向于抑制FOXO1并上调SREBF1，而受测甜味剂替代品似乎能减轻这些转录变化。- 在LX-2细胞中，乳糖和麦芽糖似乎促进ITPR1和SSTR2的表达，而受测甜味剂替代品未观察到此效应。慢性肝病（CLD）涵盖广泛的肝病谱，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、胆汁淤积性肝病以及代谢相关慢性肝病，其从代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）/肝纤维化、肝硬化，进展至肝细胞癌（HCC）。代谢相关慢性肝病的阶梯式病理演变已成为一个重要的甜味剂的毒理学评估从PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）（Kim等人，2025年）获取六种工业主流甜味剂的简化分子线性输入规范（SMILES）表示（补充表1）。随后使用ChEMBL平台（https://www.ebi.ac.uk/chembl/）（Zdrazil等人，2024年）和ProTox 3.0（https://tox.charite.de/protox3/）（Banerjee等人，2024年）进行毒性谱分析和计算分析。化合物的潜在靶点收集PharmMapper（https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html）化合物的收集与靶点预测无糖饮料（ASBs）在全球范围内普遍存在，可大致分为两大类：预包装饮料和现制饮料。使用这些甜味剂替代品的主要饮料品牌包括可口可乐（美国）、达能（法国）、元气森林（中国）、三得利（日本）和乐天（韩国）。详情见表1。这些广泛上市的产品使用了包括阿斯巴甜、阿力甜、糖精和甜菊糖苷在内的多种甜味剂替代品。传统甜味剂与癌症风险多项大型队列研究已确立含糖饮料（SSBs）和高糖饮食为多种癌症类型的明确危险因素。其致癌机制涉及多条通路，包括：果糖经过肝脏代谢，转化为原癌性脂质（如溶血磷脂酰胆碱，LPCs），从而间接驱动癌症进展（Fowle-Grider等人，2024年）。同时，过高的糖摄入会诱发慢性低度炎症，导致TLR4/NF-κB通路的激活。总之，基于网络毒理学方法的预测和细胞模型中的初步实验验证表明，甜味剂替代品可能降低甜味剂诱导的MASLD和肝纤维化的风险。相关机制可能涉及在MASLD肝脏中FOXO1和SREBF1未被激活以及在纤维化肝脏中绕过了ITPR1和SSTR2。然而，这些结论源自临床前模型和相关性分析，仍需进一步的因果验证。CRediT作者贡献声明周琪桥：数据整理，概念构思。余姜艺：项目管理，概念构思。曹宇恬：资源，形式分析。吕天苏：方法论。谢怡萱：验证，软件。何艺娴：软件，调查。王伟：软件，方法论，形式分析，数据整理。程哲：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，项目管理，调查，资金获取，数据整理，概念构思。伦理声明本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经南京中医药大学动物伦理委员会批准。伦理批准与参与同意不适用。出版同意所有作者均已阅读并批准最终出版稿。数据与材料可用性当前研究中生成和/或分析的数据集可在Figshare仓库中获取。https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32220486https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32220351https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32241480利益冲突作者声明不存在可能影响其判断的已知的竞争性经济利益或个人关系。来源与同行评审非委托研究，经外部同行评审。利益声明作者声明不存在利益冲突。资金支持声明本研究由江苏省研究生研究与实践创新计划（项目编号KYCX24_2242）资助，资助对象为Z.C.竞争利益声明? 作者声明以下可能被视为潜在竞争利益的经济利益/个人关系：报告了一种包含：的关系。拥有待批专利。如有其他作者，他们声明不存在已知可能对本论文所报告工作产生影响的竞争性经济利益或个人关系。致谢不适用。程哲 | 王伟 | 何艺娴 | 谢怡萱 | 吕天苏 | 曹宇恬 | 余姜艺 | 周琪桥