综述：裂殖酵母中染色质与RNA介导的细胞静息调控

《Fungal Biology Reviews》：Chromatin and RNA-mediated regulation of cellular quiescence in Schizosaccharomyces pombe

　　

摘要

静止期是一种可逆的、非增殖状态，是细胞应对胁迫和不利条件的关键性反应，使细胞能够暂时退出细胞周期。该状态在多种生物过程中起着至关重要的作用，包括组织修复和免疫应答。然而，静止期平衡的紊乱可能导致健康问题，如衰老和癌症复发。因此，深刻理解静止期的分子机制对于开发针对静止期失调所致疾病的治疗药物至关重要。静止期的进入和退出会导致基因表达发生广泛变化，研究表明染色质机制在其中具有重要作用。本文综述了目前关于裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe，S. pombe）静止期中染色质重塑和RNAi介导的基因沉默的文献，该酵母可通过葡萄糖和氮等营养物质的耗竭进入静止期。特别是，我们近期的研究发现Coilin和Cajal体在促进mRNA剪接和抑制RNA聚合酶I转录方面发挥关键作用，为静止期的维持和退出提供了新的见解。然而，静止期中染色质和RNA介导的调控机制仍界定不清。鉴于其在研究细胞静止期和染色质方面的贡献和优势，S. pombe仍然是进一步研究的优秀模式生物。

引言

细胞静止期是一种可逆的、非分裂状态，使细胞能够在波动的环境条件或抗增殖信号下存活更长时间（Daignan-Fornier and Sagot, 2011; Marescal and Cheeseman, 2020）。这种保守状态（也称为G0期）在不同真核生物中均有观察，从酵母到人类（Joh et al., 2016），且静止期细胞在适当刺激下可以重新进入细胞周期（Mohammad et al., 2019）。静止期细胞表现出细胞大小、转录、翻译和mTOR复合体1（mTORC1）信号的降低（Encinar Del Dedo et al., 2024; Marguerat et al., 2012），但仍维持活跃的生物学过程，如蛋白质质量控制和DNA损伤修复（Franic et al., 2024; Gangloff and Arcangioli, 2017; Zhang et al., 2023）。静止期与其他非分裂状态（如衰老、终末分化和休眠（例如微生物孢子））的区别在于其可逆性和代谢活性（表1）（Marescal and Cheeseman, 2020; Velappan et al., 2017）。多种静止期细胞类型遍布全身，包括成体干细胞、肝星状细胞和淋巴细胞（Chen et al., 2022; Gao et al., 2024; Li et al., 2023），其维持对于组织稳态、再生和免疫至关重要（Kim et al., 2024; Marescal and Cheeseman, 2020）。静止期的失调可导致多种人类病理状态，包括衰老和癌症复发（Lindell et al., 2023; Mitra et al., 2025; Rettkowski and Cabezas-Wallscheid, 2025），例如衰老神经干细胞中神经发生受损（Audesse and Webb, 2020）和癌症干细胞中化疗耐药性（du Manoir et al., 2022; Sharrow et al., 2024）。因此，理解调控静止期的机制对于开发新的治疗策略至关重要。

虽然已有几种模式生物被用于研究细胞静止期（Gao et al., 2024; Joh et al., 2016; Kang et al., 2024; Larrue et al., 2024; Li et al., 2024; Machado et al., 2021; Marguerat et al., 2012; Roche et al., 2016; Rutledge et al., 2015; Sharrow et al., 2024），S. pombe在研究该过程方面具有几个关键优势。氮耗竭可快速同步诱导静止期，约80%的细胞在短期内进入G0期（1C DNA含量）（Yanagida, 2009）。这一转变可通过细胞形态（从杆状变为圆形）和DNA含量的变化来监测（Sajiki et al., 2009）。重要的是，S. pombe静止期细胞可存活数月，在营养补充后可同步退出（Roche et al., 2017; Su et al., 1996）。除了氮耗竭外，葡萄糖或磷酸盐缺乏也可触发静止状态（Carter-O'Connell et al., 2012; Su et al., 1996）。葡萄糖缺乏诱导暂时的G2阻滞随后进入静止期，不影响细胞形态，但与氮饥饿不同，这些细胞表现出快速活力丧失（Su et al., 1996; Yanagida, 2009）。磷酸盐饥饿导致经过2-3轮细胞分裂后进入静止期，产生近乎均等的1C和2C细胞混合物（Garg et al., 2023）；然而，细胞维持完全活力的时间不足一周（Garg et al., 2023）。这些由不同营养限制触发的不同静止期进入途径，为研究静止期建立、维持和退出的分子机制提供了多样化的实验系统。

现有证据表明S. pombe细胞静止期存在复杂的调控机制（Babor et al., 2026; Encinar Del Dedo et al., 2024; Joh et al., 2016; Suma et al., 2025; Toyoda and Saitoh, 2021）。例如，营养耗竭导致S. pombe中TORC失活，触发rDNA位点和核糖体相关基因处异染色质的组装，将营养感知与染色质调控联系起来（Hirai and Ohta, 2025; Hirai et al., 2023）。此外，染色质重塑复合体、RNA聚合酶相关因子1复合体（Paf1C）、SAGA组蛋白乙酰转移酶复合体、H3K9甲基转移酶复合体、Set1C/COMPASS复合体、组蛋白伴侣Hip1和RNAi介导的基因沉默在建立和维持静止期方面发挥关键作用（Gal et al., 2023; Joh et al., 2016; Oya et al., 2019; Roche et al., 2016; Zahedi et al., 2020, 2023）。值得注意的是，静止期的初始CD8⁺ T细胞和造血干细胞中mTOR处于关闭状态（Chen et al., 2008; Liu et al., 2020; Yang et al., 2011; Zhang et al., 2026）。此外，Paf1C亚基Leo1也是人类成纤维细胞静止期所必需的（Laurent et al., 2023），支持细胞静止期机制在进化上保守的观点。本综述将特别关注染色质动态（包括染色质重塑和RNA干扰）与S. pombe静止期建立、维持和退出之间的相互作用。我们还将讨论最近的发现，突出了Cajal体——一种核生物分子凝聚体——在这些过程中意想不到的作用（Deng et al., 2024）。

部分摘要

染色质类型和染色质重塑复合体

真核生物染色质的基本单位是核小体（核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4被DNA包裹）（Luger et al., 1997; Zhou et al., 2019），存在两种主要状态：常染色质和异染色质（Morrison and Thakur, 2021）。异染色质进一步分为组成型（稳定且转录不活跃，如着丝粒和端粒）和兼性型（条件性且可能具有转录活性）（Wei et al., 2021）。动态调控的

裂殖酵母中的RNAi

S. pombe利用RNAi（如Ago1/Argonaute、Dcr1/Dicer和Rdp1/RNA依赖的RNA聚合酶）在着丝粒、端粒、交配型位点和rDNA处建立异染色质（但不包括异染色质岛）（Allshire and Ekwall, 2015; Smialowska et al., 2014; Sugiyama et al., 2016）。Dcr1将异染色质转录本加工成siRNA，siRNA与Ago1结合并靶向新生RNA，导致Rdp1介导的H3K9me和dsRNA产生（Smialowska et al., 2014）。随后的CLRC/Rik1

Cajal体：结构与多种功能

Cajal体（CBs）由Ramón y Cajal在一个多世纪前发现，是各种细胞过程中令人着迷的生物分子凝聚体（Morris, 2008）。CBs不仅仅是被动的核区室；它们作为核糖核蛋白（RNPs）处理和修饰的中心枢纽，特别是小核核糖核蛋白（snRNPs）和小核仁核糖核蛋白（snoRNPs），分别对mRNA剪接和rRNA成熟不可或缺（Morris, 2008）。除其基础作用外

表型读数与基因型背景

异配型（h^?S）原养菌株推荐作为氮饥饿诱导静止期研究的标准，尽管在不同饥饿条件下的菌株背景选择不尽一致（Garg et al., 2023; Joh et al., 2016; Roche et al., 2016; Sajiki et al., 2009; Shimanuki et al., 2007）。静止期的进入、维持和退出使用标准化的表型读数进行监测。静止期进入通过流式细胞术DNA含量分析和

展望

本综述强调了染色质重塑、RNAi和Cajal体组分在调控S. pombe细胞静止期中的关键作用。我们讨论了这些机制如何促进由不同营养限制诱导的不同静止状态的建立、维持和退出。尽管取得了显著进展，但仍有几个关键问题有待解决。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响到本文报告的工作。

致谢

我们承认由于篇幅限制，许多重要贡献未能引用。我们的工作得到了医学-工程交叉研究基金（YG2025QNB51，授予C.X.和T.Z.）、国家自然科学基金（一般项目：# 31971331，授予T.S.）、上海科技大学（授予T.S.）和2024年上海超级博士后激励计划（授予X.D.）的支持。

Deng Xiaoling|Zhao Junjie|Zhou Tianjiao|Xu Chuan|Sugiyama Tomoyasu