《Cytokine & Growth Factor Reviews》：Mechanism and Clinical relevance of Metabolic-Immune cross-talk in pancreatic tumor microenvironment
编辑推荐：
•胰腺导管腺癌（PDAC）早期的代谢应激导致免疫抑制细胞数量增加。•遗传、分子和基质因素导致营养匮乏的胰腺肿瘤发生代谢改变，从而引起免疫细胞功能障碍。•代谢重编程控制着PDAC肿瘤微环境中浸润免疫细胞的适应性和存活。•细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞在PDAC肿瘤微环境中
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胰腺导管腺癌（PDAC）早期的代谢应激导致免疫抑制细胞数量增加。
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遗传、分子和基质因素导致营养匮乏的胰腺肿瘤发生代谢改变，从而引起免疫细胞功能障碍。
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代谢重编程控制着PDAC肿瘤微环境中浸润免疫细胞的适应性和存活。
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细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞在PDAC肿瘤微环境中代谢耗竭且功能受损。
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靶向代谢应激相关通路可增强免疫检查点阻断疗法和CAR-T细胞疗法的疗效。
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的胃肠道癌症之一，约占全球癌症相关死亡人数的5%，在欧洲国家和北美的发病率和死亡率更高[1]，[2]。过去二十年来，诊断方法和治疗策略的进步使PDAC患者的五年总生存率从4%提高到了13%。然而，PDAC患者的分期特异性生存分析显示，与局限期PDAC患者（约44%）相比，发生转移性进展的患者（约3%）生存率显著下降，这表明早期诊断与更好的生存率相关[2]。由于早期进展隐匿，PDAC通常在晚期或转移阶段才被诊断，仅有约20%的患者符合手术干预条件。其余不可切除的PDAC患者则考虑化疗管理[3]。多项临床试验，包括CONKO-1、ESPAC-3和ESPAC-4，证实对于可切除PDAC患者，手术干预后辅以吉西他滨或5-氟尿嘧啶辅助治疗是最有效且被广泛接受的治疗方案[4]，[5]。相比之下，新辅助治疗（NAT），包括一线化疗±放疗，被认为是潜在方案，可用于边缘可切除或局部晚期胰腺癌患者，以提高R0切除率并改善总生存期[6]。迄今为止，对于晚期和转移性疾病PDAC患者的临床管理仍是一项持续挑战[7]。
基于免疫疗法的治疗手段已在多种恶性肿瘤中取得成效，包括部分实体瘤，但其在PDAC中的疗效有限[8]。PDAC中的抗肿瘤免疫应答在很大程度上受到促肿瘤和免疫抑制信号的影响，这些信号损害免疫细胞的功能状态并中和其抗肿瘤效应，导致临床预后不良[9]。尽管免疫检查点靶向的免疫疗法在临床前模型中预后良好，但由于肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制因素有效屏蔽了肿瘤免受细胞毒性免疫反应的攻击，其临床转化面临重大挑战[10]。例如，靶向免疫检查点的临床试验，无论是单药治疗还是联合放疗，在转移性PDAC治疗中疗效有限[11]。另一项涉及转移性PDAC的二期临床试验显示，免疫检查点抑制剂（度伐利尤单抗和曲美木单抗）联合化疗（GnP）相比单纯化疗未带来生存获益[12]。PDAC免疫疗法临床获益有限的原因包括疾病的晚期阶段和肿瘤内在屏障，包括广泛的纤维化、肿瘤代谢改变和免疫抑制性TME[3]，[13]，[14]。对PDAC进展过程中免疫应答动态的机制性理解表明：1）免疫应答甚至在胰腺最早的前驱病变形成时，紧随致癌突变之后即发生偏移[15]；2）抗原提呈在很大程度上未能提呈癌细胞相关抗原，主要由于MHC下调和抗原遮蔽[16]；3）多种抑制性免疫细胞群和其他基质细胞的募集，通过传递抑制性信号削弱浸润免疫细胞的效应功能[17]。
尽管过去几十年肿瘤免疫学研究集中在理解并增强T细胞介导的针对多种癌症的免疫应答，但PDAC中T细胞靶向免疫疗法的推进仍然有限[18]。除PDAC肿瘤免疫原性差之外，其他挑战还包括纤维化的胰腺TME、免疫抑制信号通路以及代谢改变/转换，这些因素共同使抗肿瘤免疫偏向耐受和功能障碍状态[19]。在纤维化且代谢特征独特的TME中，浸润的T细胞发生凋亡或重编程其葡萄糖依赖性代谢和功能，导致其耗竭和功能受损[20]。本文后续章节将描述胰腺TME中的代谢重编程如何影响抗肿瘤免疫应答，特别是在T细胞代谢转换和耗竭的背景下，这些变化导致PDAC中抗肿瘤免疫应答低下。
章节摘要
胰腺癌中的代谢重编程
在癌症进展过程中，PDAC的TME会发生改变。其特征为致密的细胞外基质（ECM）和多样的非癌细胞群，包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）、胰腺星状细胞（PSCs）、免疫细胞和内皮细胞[21]。PDAC肿瘤通常处于低氧状态，面临营养匮乏、剧烈的氧化和炎症应激、酸性胞外环境、升高的组织间隙压力、塌陷的血管以及
浸润免疫细胞的代谢重编程
突变型KRAS驱动肿瘤内部深刻的代谢重编程，严重影响了增殖、氧化还原平衡、代谢可塑性以及在营养和氧气受限条件下的生存能力。这些适应还重塑了基质细胞的异质性和TME中其他细胞群的功能状态[43]。虽然癌细胞和其他基质细胞随着时间的推移逐步适应不断变化的代谢微环境，但外周激活的免疫
靶向免疫-代谢相互作用的疗法
免疫细胞之间的表型和功能多样性部分与其代谢差异相关。特别是，胰腺TME中的免疫细胞表现出如此独特和多样的代谢特征，使得除已报道的共同代谢靶点外，每种细胞类型都提供了独特的靶点[151]。以谱系特异性方式选择性靶向这些代谢通路有助于设计新型的免疫代谢调节剂（表1；图2）。
CAR-T细胞治疗中的代谢调控
涉及嵌合抗原受体（CAR）-T细胞的过继细胞治疗（ACT）改变了癌症患者的免疫治疗结局，在治疗血液系统恶性肿瘤方面表现出色[170]。 此外，大量基于CAR-T细胞的临床试验近期涌现，表明其在癌症免疫治疗中的重要性[171]。这些CAR-T细胞经过基因修饰，表达由抗体可变区衍生而来的单链可变片段（scFvs），与
结论与未来展望
PDAC免疫疗法的一大挑战是提供明确的生物学依据并扩大免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床疗效。癌细胞和基质细胞逐步适应代谢改变并发展替代生存策略，而活化的免疫细胞，如T细胞和NK细胞，当它们浸润并遭遇代谢敌对的TME时，往往无法适应，从而丧失适应性和效应功能[43]。相比之下，
CRediT作者贡献声明
JAM：概念化、原创草稿撰写和图表制作，MJ：稿件编辑以及图表制作，MF：内容编辑和审阅，RB：撰写、审阅和编辑，SKG：资助获取、概念化、撰写和编辑。
写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
本文未使用任何AI辅助/工具。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本论文所报告的工作。
致谢
本研究部分由Simmons癌症研究所、南方伊利诺伊大学医学院资助的团队科学奖（TSG-2025）以及DST-ANRF拉马努金研究奖学金（RJF/2023/000037）支持。图表由Biorender.com生成，并在授权给SIU-SOM的Microsoft PowerPoint中使用。
Jonaid Ahmad Malik博士是Gautam实验室的研究人员，其工作聚焦于阐明胰腺肿瘤微环境中的细胞间相互作用，以识别并靶向新型分子、代谢和免疫调控通路。他拥有IIT Ropar免疫药理学博士学位，在药理学、癌症免疫学和转化免疫学方面具有广泛的专业知识。Malik博士的研究集中在免疫调节和靶向治疗策略上
Jonaid Ahmad Malik | Mamatha Jatavath | Melissa L. Fishel | Rakesh Bhatia | Shailendra K. Gautam
