《Computational Biology and Chemistry》：Computational Identification of Candidate ST2-Binding Bioactive Compounds as Putative Modulators for Severe Type 2–High Asthma
编辑推荐：
•整合计算工作流程筛选了候选ST2结合化合物。• 多种植物化学物质在选定的ST2口袋内显示出有利的预测对接评分。•基于综合计算标准，Hesperetin被优先作为潜在的ST2结合候选物。•分子动力学模拟表明，在初始调整阶段后表现出动态持续性。•直接的ST2结合和功能性的IL-
• 整合计算工作流程筛选了候选ST2结合化合物。• 多种植物化学物质在选定的ST2口袋内显示出有利的预测对接评分。
• 基于综合计算标准，Hesperetin被优先作为潜在的ST2结合候选物。
• 分子动力学模拟表明，在初始调整阶段后表现出动态持续性。
• 直接的ST2结合和功能性的IL-33/ST2通路抑制需要实验验证。
引言 哮喘是一种复杂且慢性的呼吸障碍，以气道炎症、可逆性气流阻塞和支气管高反应性为特征（Savin等, 2023）。它影响全球数百万人，并以多种表型形式呈现，严重程度各异（Gonzalez-Uribe等, 2023）。在这些类型中，重度2型高哮喘是一种独特的亚型，由夸大的2型免疫反应驱动，涉及IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子（Chung等, 2022）。这种类型的哮喘通常与持续症状、频繁加重和进行性气道重塑相关（Tagaya和Tamaoki, 2007）。免疫通路的激活，特别是与上皮来源的细胞因子相关的通路，有助于疾病的慢性化和对常规治疗的抵抗性，使其成为重大的临床挑战（Xie等, 2024）。本研究旨在作为假设生成的计算筛选研究，旨在为重度2型高哮喘优先筛选候选ST2结合活性化合物，而不是证明已确认的ST2拮抗作用、功能性通路抑制或治疗疗效。
目前重度哮喘的治疗策略主要包括吸入性糖皮质激素、长效β-受体激动剂、白三烯调节剂和针对特定细胞因子或免疫细胞的单克隆抗体生物制剂（Rhoads等, 2025）。尽管这些疗法已改善了众多患者的疾病控制，但它们并非普遍有效。部分个体表现出反应性差或随时间发展出耐药性（Seluk等, 2025）。生物制剂疗法虽然前景看好，但价格昂贵且需要长期给药，这限制了可及性和患者依从性（Kuruvilla等, 2019）。此外，这些治疗通常针对下游介质，而非处理上游信号事件，这为疾病进展和复发留下了空间（Heck等, 2016）。这些局限性凸显了对既有效又可及的替代治疗方法的迫切需求。
源自天然或合成来源的活性化合物因其结构多样性和生物活性而作为潜在治疗药物受到关注（Riaz等, 2023）。这些化合物通常与生物靶标表现出良好的相互作用，并可作为药物发现中的先导分子（Keserü和Makara, 2009）。它们调节关键信号通路的能力使其在涉及复杂免疫反应的疾病（如哮喘）中特别有价值（Lee等, 2025）。此外，许多活性分子具有固有的药理学特性，包括抗炎和免疫调节作用，这些特性可以优化以增强疗效（Maheshwari等, 2022）。探索此类化合物作为疾病相关分子靶标的候选调节剂，为未来实验验证提供了优先选择分子的机会（Sun等, 2021）。
计算方法学的进步通过实现对潜在药物候选物的快速且经济有效的鉴定，显著改变了药物发现格局（Sadybekov和Katritch, 2023）。分子对接技术允许预测配体与靶标蛋白之间的结合相互作用，为结合亲和力和复合物形成中涉及的关键残基提供见解（Naqvi等, 2018, Du等, 2016）。分子动力学模拟评估在定义模拟条件下模型复合物的时间依赖性构象行为（Moradi等, 2024, Salo-Ahen等, 2020）。此外，密度泛函理论（DFT）为分子电子性质和化学反应活性提供了更深入的理解（Chakraborty和Chattaraj, 2021）。互补工具如SwissADME便于预测药代动力学性质，确保选定的化合物具有类药特征（Daina等, 2017）。整合这些方法为候选物优先选择提供了互补的计算证据，尽管它不能替代实验验证。
植物来源的活性化合物在哮喘研究中受到关注，因为几种黄酮类化合物和相关分子表现出报道的抗炎或免疫调节活性。然而，此类先前的生物活性并未建立与ST2的直接结合，本研究中的化合物仅作为计算筛选候选物进行评估（Lee等, 2025）。
因此，这项假设生成的计算筛选研究旨在使用整合计算工作流程为重度2型高哮喘优先筛选候选ST2结合活性化合物。采用了全面的计算工作流程，包括分子对接、蛋白-配体相互作用分析、ADMET分析、分子动力学模拟、MM-GBSA结合能估计和DFT计算。通过这一整合方法，本研究旨在优先筛选有前景的化合物以供未来实验验证，而在此阶段不声称已确认的ST2拮抗作用或治疗疗效。
章节摘要 靶蛋白结构检索 从RCSB蛋白质数据库（
https://www.rcsb.org/) ）使用PDB ID 4KC3检索了靶标ST2受体复合物的三维结构。该结构由X射线衍射测定，分辨率为3.27 ?，被选为计算分析。在进一步研究之前，通过去除水分子和杂原子，然后添加氢原子和能量最小化对蛋白质进行了准备（research, N.R.C.J.N.a., 2015, Schoch等, 2020）。
蛋白检索 从RCSB蛋白质数据库获取了细胞因子-受体复合物的三维结构（PDB ID: 4KC3），并分析了与本研究相关的结构特征。该结构对应于一种人类免疫系统蛋白复合物，分辨率为3.27 ?。该结构为本次假设生成的计算分析提供了实验得出的受体构象，尽管中等分辨率和单一受体构象的使用
讨论 本研究使用整合计算工作流程为重度2型高哮喘优先筛选候选ST2结合化合物。候选物选择并非仅依赖对接评分，而是通过蛋白-配体相互作用模式、预测的ADMET性质、分子动力学行为、MM-GBSA结合能估计和DFT衍生的电子描述符进行交叉验证。
多种植物化学物质，包括Fisetin、Myricetin、Hesperetin和Luteolin，显示出有利的预测
结论 本研究应用整合计算工作流程为重度2型高哮喘相关候选ST2结合化合物进行了优先筛选。多种植物化学物质在选定的ST2口袋内显示出有利的预测对接评分。其中，Hesperetin基于其综合预测对接评分、SwissADME分析、对接衍生的相互作用模式以及在分析的MD轨迹中的动态持续性，被优先作为潜在的ST2结合候选物。
这些发现
数据和代码可用性 所有重现计算工作流程所需的文件均已作为补充材料提供。这些包括受体PDB结构、准备好的受体和配体文件、对接就绪的PDBQT文件、分子对接输入文件、分子动力学起始结构以及用于轨迹和结合能分析的脚本。这些材料旨在促进本研究所述计算工作流程的完全重现性。
未引用参考文献 （Asim和Makki, 2026, Ferraz等, 2020, de Freitas Rodrigues等, 2023, Hildebrand等, 2019, Kim等, 2011, Naveed等, 2026b, Pratama等, 2025, Shivakumar等, 2010, Singh等, 2021, Sun等, 2026, Upendra等, 2025）
CRediT作者贡献声明 Gang Sun： 形式分析、数据整理、概念化。Kiu Qiushi： 写作—审阅与编辑、写作—初稿、调查。Miao Yu： 软件、项目管理。Ku Li： 写作—审阅与编辑、调查、形式分析。Lewei Huang： 写作—审阅与编辑、验证、监督、软件、项目管理、方法论。Degang Ao： 写作—审阅与编辑、方法论、形式分析。Wei Wang： 写作—审阅与编辑、方法论、形式
Bo Sun|Ku Li|Degang Ao|Wei Wang|Gang Sun|Qiushi Liu|Miao Yu|Kexing Han|Lewei Huang|Kuotian Wang
