《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Baicalein-loaded rhamnolipid nanomicelles target mitochondrial dysfunction and activate the cGAS-STING pathway for triple-negative breast cancer therapy
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•RL/BAI纳米胶束（约100 nm）增强了白藜芦醇的生物相容性。•RL/BAI触发三阴性乳腺癌细胞的线粒体功能障碍和mtDNA释放。•RL/BAI激活cGAS-STING通路以抑制肿瘤生长和转移。引言三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种高度侵袭性亚型，其特征是不表达雌激
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RL/BAI纳米胶束（约100 nm）增强了白藜芦醇的生物相容性。
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RL/BAI触发三阴性乳腺癌细胞的线粒体功能障碍和mtDNA释放。
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RL/BAI激活cGAS-STING通路以抑制肿瘤生长和转移。
引言
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种高度侵袭性亚型，其特征是不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）[1], [2]。其5年生存率仅为58%，对女性健康构成严重威胁。由于缺乏特异性的可靶向受体，受体靶向治疗的应用受到极大限制，紫杉醇和环磷酰胺等传统化疗药物仍是治疗的主要手段[3], [4]。然而，这些传统药物往往伴随着严重的全身副作用和不可避免的药耐性产生，这不仅削弱了治疗效果，还严重损害了患者的生活质量。此外，转移仍是乳腺癌患者的主要死因——约20%的早期乳腺癌患者最终会发展为转移性疾病，而转移性乳腺癌患者的5年生存率仅为5-10%[5], [6]。TNBC的内在异质性进一步导致治疗反应的差异，凸显了对新型有效治疗策略的迫切未满足需求，以改善患者预后。
近年来，免疫疗法作为一种与传统的直接杀灭肿瘤细胞的手术、放疗和化疗不同的癌症治疗方法，已成为一种前景广阔且安全的治疗手段[7]。免疫疗法的核心在于通过激活、增强或恢复机体固有的免疫系统来识别和消除肿瘤细胞，从而逆转免疫抑制或引发强烈的抗肿瘤免疫反应[8], [9], [10]。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一种胞内DNA感受器，可被胞质中的双链DNA（dsDNA）或释放的线粒体DNA（mtDNA）激活[11], [12]。激活后，cGAS催化第二信使环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的合成，随后激活干扰素基因刺激因子（STING）。这种激活触发了I型干扰素（IFN）反应的诱导，产生促炎信号，并桥接先天免疫和适应性免疫系统[13], [14]。作为关键的多种效应细胞因子，I型IFN在重塑肿瘤微环境（TME）中发挥核心作用。越来越多的证据表明，TNBC的转移过程和TME特征与I型免疫反应密切相关。具体而言，cGAS-STING通路的激活不仅上调了促炎细胞因子和趋化因子的表达，还促进了树突状细胞的成熟并增强了CD8+ T细胞的交叉呈递，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成和远处转移。基于这些机制，靶向cGAS-STING通路已成为肿瘤免疫治疗中一种极具前景的新型策略[15], [16], [17]。
与正常细胞相比，肿瘤细胞由于其代谢状态异常活跃，对线粒体表现出高度依赖性，这导致线粒体的结构和功能发生改变。这一独特的代谢特征使肿瘤细胞对线粒体靶向干预更加敏感，为开发选择性抗肿瘤策略提供了理论基础[18], [19]。近年来，天然生物活性化合物已被证明在乳腺癌治疗中有效。与传统治疗方法相比，它们可以降低复发率并最大程度地减少严重副作用[20]。例如，二氢杨梅素、四氢姜黄素，尤其是白藜芦醇，已被证明可通过多条通路抑制乳腺癌细胞的增殖[21]。近期研究证实，白藜芦醇可通过线粒体和Caspase-3依赖通路诱导人乳腺癌细胞凋亡[22]。然而，白藜芦醇的临床应用受到其水溶性差、稳定性低和生物利用度不足的严重限制[23]。尽管纳米技术已被广泛用于提高不溶性药物的生物利用度，但纳米载体仍面临合成方法的安全性、生物相容性和环境毒性等挑战[24], [25]。
鼠李糖脂（RLs）作为天然生物表面活性剂，凭借其优异的生物相容性、生物降解性和低毒性，在制药、治疗和化妆品领域引起了广泛关注[26]。据报道，鼠李糖脂的临界胶束浓度（CMC）范围为0.01至0.20 g/L[27]。当浓度超过CMC时，鼠李糖脂会自发形成大小不一的球形胶束或囊泡[28]。利用这一独特性质，鼠李糖脂胶束的微观结构已被用于制备高稳定性且可分散的纳米颗粒分散液[29]。值得注意的是，基于鼠李糖脂的脂质体已被广泛探索作为药物递送系统，以提高生物活性化合物的稳定性、生物利用度和靶向递送能力[30]。例如，鼠李糖脂修饰的脂质体已被证明可提高姜黄素的包封效率和缓释效果，同时增强其抗菌和抗肿瘤活性[31]。此外，基于鼠李糖脂的纳米囊泡可促进包封药物透过生物屏障，并与负载药物产生协同效应，进一步凸显了其作为新型药物载体的潜力[26]。
鉴于上述TNBC治疗面临的挑战以及鼠李糖脂作为药物载体的独特优势，本研究旨在开发基于鼠李糖脂的药物递送系统，并研究其在TNBC中的治疗效果及潜在机制。我们设计了以鼠李糖脂为载体负载抗癌药物白藜芦醇的纳米胶束（RL/BAI），该纳米胶束对乳腺癌表现出显著的抑制活性。进一步的机制研究证实，RL/BAI可诱导线粒体损伤并激活cGAS-STING信号通路。体内实验验证了RL/BAI可有效抑制乳腺癌的增殖和肺转移，展示了其作为乳腺癌治疗药物的巨大潜力。本研究为开发基于天然生物表面活性剂的纳米药物用于TNBC治疗提供了新策略。
各节摘录
材料
鼠李糖脂（RLs，纯度≥95%）购自麦克林生化科技有限公司（上海，中国）。白藜芦醇（BAI，纯度98%）购自阿拉丁生化科技有限公司（上海，中国）。3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）、Hoechst 33258、Hoechst 33342、Calcein-AM/PI双重染色试剂盒和罗丹明123购自碧云天生物技术有限公司（上海，中国）。2×SYBR Green QPCR Master Mix（高ROX）购自赛百生物
RL/BAI纳米胶束的制备与表征
RL/BAI纳米胶束采用薄膜水化法制备（图1A）。RL的CMC约为80 mg/L（图1B），超过此浓度时，RL可自组装形成能够包封疏水性BAI的胶束。制备参数的初步筛选（如水化温度、超声时间、干燥温度和水化溶剂）对粒径、包封效率或胶体稳定性无明显影响（数据未显示），这可能是因为其
结论
在本研究中，我们成功通过薄膜水化法制备了鼠李糖脂包封白藜芦醇的纳米胶束（RL/BAI）。分子动力学模拟揭示，RL和BAI在范德华力和疏水作用的驱动下自发自组装成稳定的纳米胶束，实现了高包封效率和良好的胶体稳定性，并具有提高生物利用度和免疫激活的潜力。体外研究表明，RL/BAI
动物实验对象
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。
本研究经青岛科技大学动物实验伦理委员会批准。
CRediT作者贡献声明
王楠：撰写——初稿，资源，方法学，调查研究，数据整理。焦芳宇：软件，方法学，形式化分析。马世玉：可视化，软件，调查研究，形式化分析。郭传龙：撰写——审阅与编辑，软件，方法学，经费获取，数据整理。黄坚庭：可视化，方法学，形式化分析。费丰舒：软件，调查研究，数据整理。于哲：验证，软件，方法学，形式化分析。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能被认为会影响本文所报告的工作。
致谢
本研究得到山东省自然科学基金（ZR2025MS142）、国家自然科学基金委（22307060）、青岛市科技惠民示范项目（编号：25-1-5-smjk-1-nsh）以及北京大地医学慈善基金会（DDYL-A-KT-20250422-0038、DDYL-A-KT-20250911-0161）以及青岛市生物大分子药物发现与开发重点实验室（QKLBD-2025-KF-03）的资助。
Nan Wang|Shiyu Ma|Fangyu Jiao|Zhe Yu|Fengshu Fei|Jianting Huang|Chuanlong Guo
