《Brain, Behavior, and Immunity》：The association of herpes simplex virus, epstein-barr virus, and cytomegalovirus infections with multiple sclerosis: a large-scale case-control study
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•一项大型病例对照研究评估了EBV、HSV和CMV与多发性硬化症（MS）风险之间的关系（样本量超过37万）。•既往EBV感染增加了MS的患病几率。•既往CMV感染与MS呈保护性关联。•临床记录的HSV感染与MS风险无关联。•研究结果支持疱疹病毒在MS中具有差异性而非一致性的作
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一项大型病例对照研究评估了EBV、HSV和CMV与多发性硬化症（MS）风险之间的关系（样本量超过37万）。
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既往EBV感染增加了MS的患病几率。
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既往CMV感染与MS呈保护性关联。
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临床记录的HSV感染与MS风险无关联。
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研究结果支持疱疹病毒在MS中具有差异性而非一致性的作用。
引言
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎症性和神经退行性疾病，病因复杂且多因素参与。MS的流行病学负担在全球范围内不断增加；以以色列为例，近几十年来其患病率从2011年的每10万人中68例上升至2021年的每10万人中95例（Walton等，2020年；Hurani等，2024年）。尽管遗传易感性是已知因素之一，但环境因素，特别是病毒感染，被认为是触发自身免疫级联反应的关键因素（Ascherio和Munger，2016年；Compston和Coles，2002年）。EB病毒（EBV）与MS之间的关联已得到充分证实，大量血清流行病学和免疫学证据将其定位为该疾病的主要危险因素（Bjornevik等，2022年；Aloisi等，2023年）。
相比之下，其他常见疱疹病毒如单纯疱疹病毒（HSV）和巨细胞病毒（CMV）在MS病因学中的作用仍存争议。以往研究HSV与MS之间关联的结果不一致（Duarte等，2023年；Khalesi等，2023年）。与CMV的关系更为模糊，部分研究提示其无关联或可能具有保护性作用（Maple等，2024年；Maple等，2020年；Grut等，2021年）。这种缺乏共识通常归因于既往研究的方法学局限性，包括样本量小、选择偏倚以及对混杂变量控制不足。
这种模糊性代表了在理解可能调节MS风险的全部病毒暴露谱方面的重要空白。为应对此问题，我们利用一个综合性国家数据库开展了一项大规模匹配病例对照研究。本研究的主要目的是严格评估和比较EBV、HSV或CMV既往确诊感染与后续MS诊断之间的关联。
章节摘要
伦理标准
本研究经Leumit健康服务（LHS）和Sheba医疗中心（SMC）的机构审查委员会（IRB）批准。由于数据具有回顾性和去标识化特征，豁免了知情同意要求。
数据来源
本研究使用了SMC-LHS数据库，该数据库是一个包含超过37万名个体综合数据的全面数据仓库。该数据库由LHS——以色列一家知名健康管理机构——提供的纵向临床、人口统计学和管理数据组成。
结果
整个数据库包含371,142名患者；其中738人（0.2%）患有MS。在应用排除标准后，剩余323,399名患者；其中409人（0.13%）患有MS，40,076人（12.39%）患有HSV，99,702人（30.83%）患有EBV，80,890人（25.01%）患有CMV（图1）。
讨论
在这项大规模病例对照研究中，评估了MS与三种常见疱疹病毒既往确诊感染之间的关联。本研究的主要发现确认了既往EBV感染与MS风险增加之间的已知关联；未发现既往HSV临床诊断与后续MS之间存在显著关联；并鉴定出既往CMV感染与MS之间存在显著的保护性关联。这些发现在最稳健的层面得到了验证。
研究数据可用性
在当前研究期间生成和/或分析的数据集不公开提供，且因隐私/伦理限制无法共享，但应通讯作者要求可获得。
CRediT作者贡献声明
Johnatan Nissan：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，方法论，调查，形式化分析，概念化。Uriel Fennig：撰写——审稿与编辑，验证，方法论，概念化。Yair Tsikinovsky：方法论，调查，数据整理。Karin Melcer：撰写——审稿与编辑，验证，项目管理，调查，数据整理。Nicola Maggio：撰写——审稿与编辑，可视化，验证，指导，资源，项目
资助
本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的任何专项资助。
伦理标准
本研究经Leumit健康服务（LHS）和Sheba医疗中心（SMC）的机构审查委员会（IRB）批准。由于数据具有回顾性和去标识化特征，豁免了知情同意要求。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
Johnatan Nissan|Uriel Fennig|Yair Tsikinovsky|Karin Melcer|Nicola Maggio|Shlomo Vinker|Roni Loebenstein
